研究課題
脂肪細胞など、がん組織中に存在する種々の間質細胞は、サイトカイン等の刺激によって活性化し、腫瘍微小環境の主要な構成要素である癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）へと分化する。これまでに、CAFの起源や特性については明らかにされつつあるが、CAFの分化を決定する分子機構は未解のままである。研究代表者らは最近の成果から、アクチン動態により制御される転写調節因子MKL1が体細胞のリプログラミングを誘導すること、さらにそのプロセスにおいて細胞をCAFへと転換することを見出しており、MKL1がCAF分化を決定するマスターレギュレーターとして働くことを示している。本研究は、CAF分化制御機構を解明するとともに、MKL1およびアクチン動態を制御することでCAFへの分化を阻害し微小環境制御により腫瘍抑制するという新たな治療の開発を目的として実施した。前年度までに、マウス骨肉腫モデルにおいて、Rhoキナーゼ（ROCK）阻害剤のFasudilを腹腔内投与すると腫瘍体積を有意に縮小させること、さらには腫瘍内部でのCAFの発生を抑制することを明らかにした。本年度では、Fasudilがアクチン動態の制御を介して、in vitro及びin vivoにおいてMKL1の核移行および転写活性を阻害することを見出しており、FasudilがMKL1を阻害することでCAF分化が抑制されることが強く示唆された。また、悪性度の高いマウス骨肉腫において抗がん剤ドキソルビシンとFasudilを併用投与することで、腫瘍抑制効果を著しく増強させることも新たに分かった。さらに、CAFへの分化を直接制御するMKL1の下流分子を探索したところ、MKL1によって誘導される2つの分子が同時に働くことによってCAF化が誘導されることが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
本年度において、Fasudilがアクチン動態を制御することによって、in vitro及びin vivoにおいてMKL1の核移行および転写活性を阻害することを見出しており、FasudilがCAF分化のマスターレギュレーターとして働くMKL1を標的とした分子標的薬となる可能性を示した。また、マウス骨肉腫モデルにおいて、Fasudil+ドキソルビシンの併用投与が、ドキソルビシン単剤投与と比較して、腫瘍抑制効果を著しく増強させることも見出しており、実臨床試験に向けての準備を整えた。加えて、MKL1によるCAF分化制御機構解明の一端として、２つの標的分子を同定できた。
本年度までの研究において、マウス骨肉腫モデルにおいて、Fasudil投与が腫瘍内部のCAFの発生を減少させること、またFasudilとドキソルビシンを併用投与することで、腫瘍縮小効果が増強されることを見出した。これらの知見に基づいて、Fasudilの単剤投与あるいはFasudil+ドキシルビシンの併用投与がヒト骨肉腫モデルにおいてもCAF分化および腫瘍形成性を抑制できるか否か検討し、臨床研究に向けての基盤を固める。また本年度において、MKL1によって誘導される２つの分子が同時に働くことによってCAF分化が誘導されることを見出したので、その詳細なメカニズムを解析し、実際のマウス体内においてその２分子がCAF様細胞への誘導に寄与するか検討する。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
Anticancer Research
巻: 38 ページ: 6163-6170
10.21873/anticanres.12969
Stem Cell Reports
巻: 11 ページ: 1171-1184
10.1016/j.stemcr.2018.09.006
Oncotarget
巻: 9 ページ: 33832-33843
10.18632/oncotarget.26112
Cancer Science
巻: 109 ページ: 3874-3882
10.1111/cas.13826
Nature Medicine
巻: 24 ページ: 1579-1589
10.1038/s41591-018-0140-5
