|
脂肪細胞など、がん組織中に存在する種々の間質細胞は、サイトカイン等の刺激によって活性化し、腫瘍微小環境の主要な構成要素である癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）へと分化する。これまでに、CAFの起源や特性については明らかにされつつあるが、CAFの分化を決定する分子機構は未解のままである。研究代表者らは最近の成果から、アクチン動態により制御される転写調節因子MKL1が体細胞のリプログラミングを誘導すること、さらにそのプロセスにおいて細胞をCAFへと転換することを見出しており、MKL1がCAF分化を決定するマスターレギュレーターとして働くことを示している。本研究は、CAF分化制御機構を解明するとともに、MKL1およびアクチン動態を制御することでCAFへの分化を阻害し微小環境制御により腫瘍抑制するという新たな治療の開発を目的として実施した。本年度は、がん細胞による間葉系細胞のCAF分化制御機構を明らかにする目的で、悪性度の異なる骨肉腫細胞の培養上清を間葉系細胞に作用させた。その結果、悪性度の高い骨肉腫細胞の培養上清を作用させた間葉系前駆細胞および脂肪細胞でMKL1の転写活性が促進され、CAFへと分化誘導されることを見出した。また、CAF分化誘導を制御する候補因子の探索を行ったところ、悪性骨肉腫細胞の培養上清に含まれる液性因子がCAF分化を誘導することが分かった。加えて、本年度の研究において、MKL1は転写因子の血清応答因子（SRF）と結合し、その転写を活性化することでCAF分化を誘導することを明らかにした。
|
