| 研究課題/領域番号 |
17H01424
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
今泉 和則 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (90332767)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 細胞・組織 / シグナル伝達 / 細胞生物学 / 小胞体ストレス |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、小胞体ストレスセンサーから発信されるシグナルが制御する多様な生理現象の分子機構を解明するとともに、小胞体とそれ以外のオルガネラが連携して生じる新たな生理的小胞体ストレス応答の分子機構解明を目指す。今年度は以下のことを明らかにした。１）小胞体ストレスセンサーOASISはDNA損傷した細胞において転写レベルで誘導される。この転写はATM制御下で起こることを見出した。また誘導されたOASISの下流で細胞周期抑制因子p21が誘導されることもわかった。OASIS欠損細胞ではDNA損傷応答が増幅しており、OASIS経路はDNA修復に重要な役割を担っている可能性があることもわかった。２）小胞体ストレスセンサーBBF2H7が活性化して膜内切断を受ける際に、N末端およびC末端断片の中間部である小ペプチド（マイクロフラグメント）が産生されることを見出している。site-2 proteaseで切断されるマイクロフラグメントのN末端側はバリエーションがあり、少なくとも３箇所で切断されていることがわかった。マイクロフラグメントの配列をもつペプチドはSDS耐性の強固な凝集体を形成しやすい性質を有することも明らかになった。３）ムコ多糖症原因分子イズロン酸-2-スルファターゼ（IDS）は小胞体ストレスセンサーに認識されたのち、小胞体関連分解によって速やかに分解を受けていることを明らかにした。小胞体関連分解を抑えることでIDSは本来の局在場所であるリソソームに局在し酵素活性を一部回復することを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実績の項目で記載したように、計画した実験の多くが予定通りに進行している。２）と３）の研究テーマに関しては、得られた成果を特許にするための申請準備を進めている。小胞体ストレスセンサーにはOASIS以外にも複数存在しているため、それらのシグナル経路や生理機能にも迫れる研究を今後さらに進めていく必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
現状の研究をさらに強く推し進め論文や特許に結び付けていく。１）神経前駆細胞からアストロサイトへの分化制御にOASIS経路が働いている可能性が考えられる。そこでin vivoの実験を加えながら神経発生におけるOASISの役割、位置づけを明確にしていけるような研究を進める。２）小胞体ストレス依存的に産生されるマイクロフラグメントが疾患患者の脳内で存在し病態形成に重要な役割を担っていることを証明する実験を展開していく。具体的には、患者脳を用いて病理組織学的に解析を進める他、マイクロフラグメントを発現するトランスジェニックマウスを作製し病態形成への関与を見出していく。３）IDSの細胞内局在変化を指標にムコ多糖症治療薬の候補化合物をスクリーニングする。
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