| 研究課題/領域番号 |
17H01430
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
中戸川 仁 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (90414010)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | オートファジー / 細胞内分解 / オルガネラ / 小胞体 / 核 / ペルオキシソーム / 出芽酵母 / 栄養飢餓 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、オートファジーによる核の分解「ヌクレオファジー」、小胞体分解「ERファジー」、ペルオキシソーム分解「ペキソファジー」におけるオルガネラ動態とそのメカニズム、これら分解経路の制御機構および生理的意義の解明を目的としている。以下に平成31年度に得られた成果を列挙する。
(1) ERファジーにおけるオルガネラ動態の分子機構の解明： ERファジーのレセプターであるAtg40は、二量体を形成し、隔離膜上のAtg8との多価な相互作用を介して小胞体と隔離膜のコンタクトサイトで液滴状の会合体を形成し、小胞体の一部を折りたたんで効率よくオートファゴソームに取り込ませることを示した。また、微生物化学研究所の野田展生博士のグループとの共同研究により、Atg40とAtg8とのユニークな相互作用様式を構造解析により解明し、哺乳類のERファジーレセプターであるFAM134B, RTN3, SEC62もAtg8ホモログであるGABARAPと同様の様式で相互作用していることを示した。以上の成果を学術誌に投稿し、マイナーな修正を済ませれば受理される段階に至っている。
(2) ヌクレオファジーの制御機構の解明：ヌクレオファジーのレセプターであるAtg39がHrr25によりリン酸化され、Atg39とAtg11の相互作用が増強されることでヌクレオファジーが促進されることを明らかにし、論文にまとめるためのデータを概ね揃えることができた。
(3) ペキソファジーの制御機構の解明：ペルオキシソーム膜タンパク質であるPex3が、ペキソファジーのレセプターであるAtg36と相互作用することにより、Hrr25によるAtg36のリン酸化を促進し、また、プロテアソームによるAtg36の分解を抑制することによって、Atg36のレセプターとしての機能をペルオキシソームに限定していることを明らかにした。この成果をまとめて学術誌に投稿し、審査員からのコメントを受けて現在論文改訂中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記のように、3つの計画において論文が受理間近あるいは投稿準備中の段階に至っている。一方で、いくつかの計画においては予定通り進んでいない項目もあるため、全体として本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) ヌクレオファジー、ERファジーにおけるオルガネラ動態の分子機構の解明：ERファジーにおける小胞体動態の分子機構については前述の通り目標はほぼ達成されたため、ヌクレオファジーにおける核膜動態の研究にフォーカスする。Atg39による核膜の変形について最近新たな進展が得られたため、これを手掛かりとしてメカニズムの解明を進める。
(2) ヌクレオファジー、ERファジーの制御機構の解明：不足しているいくつかのデータをとり、Atg39のリン酸化によるヌクレオファジーの制御機構に関する成果を論文にまとめ、発表する。また、ATG39、ATG40の転写制御機構については、ATG40に関する結果が他のグループによって報告されてしまったため、ATG39の転写制御機構に焦点を絞り解析を進める。
(3) ヌクレオファジーの生理的意義の解明：引き続きAtg39依存性ヌクレオファジーの生理的意義の解明を進める。これに加え、最近、核膜孔複合体がAtg39非依存的なヌクレオファジーによって分解されることを示す結果を得たので、この新たな経路を担う未知のオートファジーレセプターを同定し、この経路の生理的意義を解明することを計画している。
(4) ペキソファジーの制御機構の解明：Pex3によるAtg36のリン酸化と分解の制御に関する論文について、審査員から要求されている実験を実施し、発表を目指す。
(5) ユビキチン－プロテアソーム系によるペキソファジー制御の分子機構と生理的意義の解明：昨年に引き続き、Atg36の分解に関わることが示唆されたE2酵素、E3酵素の解析を進めつつ、分解に必要なAtg36内の領域を特定するなどして、Atg36の分解機構を解明し、その生理的意義を明らかにする。
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