| 研究課題/領域番号 |
17H01430
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
中戸川 仁 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (90414010)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | オートファジー / オルガネラ / 細胞内分解 / 小胞体 / 核 / ペルオキシソーム / 出芽酵母 / 栄養飢餓 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、オートファジーによる核の分解「ヌクレオファジー」、小胞体分解「ERファジー」、ペルオキシソーム分解「ペキソファジー」におけるオルガネラ動態とそのメカニズム、これら分解経路の制御機構および生理的意義の解明を目的としている。以下に令和2年度に得られた成果を列挙する。
(1) ERファジーにおけるオルガネラ動態の分子機構の解明：Atg40がAtg8との多価な相互作用を介して小胞体と隔離膜との接触部位で液滴状の会合体を形成し、小胞体膜を折りたたんで効率よくオートファゴソームに取り込ませることを示し、Nat Commun誌に発表した。
(2) ペキソファジーの制御機構の解明：ペルオキシソーム膜タンパク質であるPex3が、ペキソファジーのレセプターであるAtg36と相互作用することにより、Atg36のプロテアソームによる分解を抑制しつつ、Hrr25によるAtg36のリン酸化を促進することによって、Atg36のレセプターとしての機能をペルオキシソームに限局していることを明らかにし、J Biol Chem誌に発表した。
(3) ヌクレオファジーにおけるオルガネラ動態の分子機構の解明：ヌクレオファジーのレセプターであるAtg39の核外膜上でのトポロジーを決定し、Atg39は核膜内腔に複数の両親媒性ヘリックスを含む領域を持つことを明らかにした。この両親媒性ヘリックスは核内膜に結合することにより、(i)Atg39の小胞体への漏出を防ぐ、(ii) 核膜上でのAtg39の会合を促進する、(iii) 核膜の変形（核からの二重膜小胞の出芽）を引き起こす、といった複数の役割を担うことなどを明らかにした。成果を論文にまとめ、bioRxivにて公表し、別誌にて現在改訂中である。
なお、当初の計画にはなかったが、核膜孔複合体が選択的オートファジーによって分解されていることを発見し、J Cell Biol誌に発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究計画に基づいて進めた研究により、これまで3報の論文を発表し、今後もう3報の論文を発表する目途が立っている。いくつかの計画については予定通り進んでいない項目もあるが、全体として本研究課題はおおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) ヌクレオファジー、ERファジーにおけるオルガネラ動態の分子機構の解明：ERファジーにおける小胞体動態の分子機構については、当該年度の論文を発表し、目標はほぼ達成した。ヌクレオファジーにおける核膜動態の研究については、前述の通り、成果を論文にまとめ、査読の結果、改訂が必要との返答を得た。改訂のための追加実験を進め、今年度中の発表を目指す。
(2) ヌクレオファジーの制御機構の解明：Hrr25によるAtg39のリン酸化を介したヌクレオファジーの制御機構に関する成果を論文にまとめるために、不足しているデータを収集する。
(3) ヌクレオファジーの生理的意義の解明：これまでの研究により、Atg39依存性ヌクレオファジーの生理的意義としてミクロヌクレオファジーとの関係が見えてきた。すなわち、Atg39依存性ヌクレオファジーはミクロヌクレオファジーの必須因子であるNvj1の分解を介してミクロヌクレオファジーを負に制御していることが明らかとなってきた。成果をまとめ、本年度中の論文投稿を目指す。
(4) ユビキチン－プロテアソーム系によるペキソファジー制御の分子機構と生理的意義の解明：昨年、Atg36のリン酸化のメカニズムと合わせ、Pex3と相互作用していないAtg36がプロテアソームによって分解されることを発表した。引き続き、Atg36の分解に関わるE2酵素、E3酵素の同定や、分解に必要なAtg36内の領域を特定するなどして、Atg36の分解機構を解明する。
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