グリア細胞による長期神経回路再編

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01530
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 鍋倉 淳一 生理学研究所, 基盤神経科学研究領域, 所長 (50237583)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 神経回路再編 / ミクログリア / アストロサイト / 脳血管関門 / 慢性疼痛

研究実績の概要

グリア細胞による神経細胞活動制御や神経回路の長期再編への役割を検討するため、２光子励起顕微鏡を用いて、マウス大脳皮質においてミクログリアやアストロサイトと大脳皮質錐体細胞との連関について検討を行った。正常脳においてはミクログリアはその突起をシナプス向かって伸展退縮を繰り返し、１-２時間に一回程度、５分間接触した。シナプス後部にカルシウム指示蛋白GCAMP6fをAAVウイルスをもちいて導入し、シナプス活動を観察したところ、ミクログリアの接触時にシナプス伝達活動が上昇していることが判明した。一方で、リポポリサッカライド（LPS）を全身投与してミクログリアを活性化すると、シナプス接触時においてもシナプス伝達促進作用は消失した。さらに、局所回路の同機活動も消失した。加えて、運動学習能も低下していることが判明した。この結果から、正常脳ではミクログリアはシナプス伝達を促進し、局所回路の動機活動を維持していることが判明した。脳内感染などでミクログリアが活性化した病態では、学習能力が低下する原因の一つと考えられる。
アストロサイトについては、申請者は以前、慢性疼痛発症時にはアストロサイトが活性化しトロンボスポンを放出して神経回路再編がおこり病的痛覚回路が作られることを報告している。この結果を受けて、慢性疼痛維持期にアストロサイトを再活性化され、病的回路の再編により感覚の正常化の試みを行った。一週間程度アストロサイトのDREADDによる再活性化とテトロドトキシンで末梢神経の活動を減弱させると、その後数ヶ月にわたり、痛覚過敏が除去された。臨床応用への試みとして、アストロサイトの再活性化を経頭蓋骨直流電流刺激）、末梢神経活動抑制を局所麻酔薬に置き換えた結果、同様に長期間にわたり痛触痛覚の正常化が得られた。この結果から、難治性病態である慢性疼痛の新たな治療戦略が提示できる可能性が得られた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] KyungHee University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: KyungHee University
• [国際共同研究] University of New South Wales(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of New South Wales
• [雑誌論文] Photoactivatable CaMKII induces synaptic plasticity in single synapses (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata Akihiro C. E.、Ueda Hiromi H.、Eto Kei、Onda Maki、Sato Aiko、Ohba Tatsuko、Nabekura Junichi、Murakoshi Hideji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 751
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21025-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CMOS-based bio-image sensor spatially resolves neural activity-dependent proton dynamics in the living brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Hiroshi、Agetsuma Masakazu、Ishida Junko、Nakamura Yusuke、Lawrence Cheung Dennis、Nanasaki Shin、Kimura Yasuyuki、Iwata Tatsuya、Takahashi Kazuhiro、Sawada Kazuaki、Nabekura Junichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 712
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14571-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PEO-CYTOP Fluoropolymer Nanosheets as a Novel Open-Skull Window for Imaging of the Living Mouse Brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Taiga、Zhang Hong、Kawakami Ryosuke、Yarinome Kenji、Agetsuma Masakazu、Nabekura Junichi、Otomo Kohei、Okamura Yosuke、Nemoto Tomomi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101579～101579
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine depolarizes rat intracardiac ganglion neurons through the activation of TRPC non-selective cation channels (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Aya、Arichi Shiho、Kojima Fumiaki、Hayashi Toru、Ohba Tatsuko、Cheung Dennis Lawrence、Eto Kei、Narushima Madoka、Murakoshi Hideji、Maruo Yoshihiro、Kadoya Yuichi、Nabekura Junichi、Ishibashi Hitoshi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 886 ページ: 173536～173536
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 神経回路再編：グリアーニューロン連関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鍋倉淳一
  • 学会等名: 第４３回日本神経科学会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/hsdev/index_japanese.html
• [備考]
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/press/2021/02/post_429.html