新規蛋白質分解機構GOMEDの生物学的役割と新たなゴルジ像の提唱

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01533
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: GOMED / ゴルジ体 / オートファジー / Ulk1 / RIPK3

研究実績の概要

Golgi-mediated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外、細胞膜に運ばれる蛋白質輸送に障害が生じたときに、行き場を失った蛋白質が分解される機構である。GOMEDは、ノックアウトマウスなどの解析より、生理的・病理的に重要な細胞機能であることが判明している。
今年度は、(A)GOMED実行機構の解明において、新規分子を３分子同定することに成功した。また、分子機構の解析において、以下の点を明らかにした。即ち、(1)GOMEDは、Ulk1分子を起点として実行されること、(2)Ulk1分子の746セリンのリン酸化が引き金となること、(3)リン酸化Ulk1は、ゴルジ体に移動して、GOMEDを実行すること、(4)このUlk1リン酸化は、RIPK3によって実行されること、(5)GOMEDが実行されると、ゴルジ体から運搬される分子が分解されること、(6)Ulk1の643セリンの脱リン酸化が、オートファジーもしくはGOMEDの起点となり、その後の746セリンのリン酸化によってGOMEDが選択されること、などを見出した。
また、(B)GOMEDが重要な役割を担っている細胞の同定において、神経細胞やインスリン分泌細胞の重要性を見出した。(C)GOMEDの動態解明において、特異的なトランゴルジ膜の変形を見出した。(D)GOMEDの変調から生じる細胞障害機序において、ゴルジ体の過負荷による細胞障害の重要性を見出した。さらに、(E)ゴルジ膜の微細構造解析において、複数種類のゴルジ膜の存在を確認した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Penn state University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Penn state University
• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yonsei University
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Hironori、Okabe Kohki、Miyake Masato、Hattori Kazuki、Fukaya Tomohiro、Tanimoto Kousuke、Beini Shi、Mizuguchi Mariko、Torii Satoru、Arakawa Satoko、Ono Masaya、Saito Yusuke、Sugiyama Takashi、Funatsu Takashi、Sato Katsuaki、Shimizu Shigeomi、Oyadomari Seiichi、Ichijo Hidenori、Kadowaki Hisae、Nishitoh Hideki
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 ページ: e201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required for genotoxic stress-induced alternative autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Yamaguchi Hirofumi、Nakanishi Akira、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Moriwaki Kenta、Nakano Hiroyasu、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: press
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15577-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ceramide analogue N-(1-hydroxy-3-morpholino-1-phenylpropan-2-yl)decanamide induces large lipid droplet accumulation and highlights the effect of LAMP-2 deficiency on lipid droplet degradation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuji、Arakawa Satoko、Terasawa Kazue、Inokuchi Jin-ichi、Iwata Takanori、Shimizu Shigeomi、Watabe Tetsuro、Hara-Yokoyama Miki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 30 ページ: 126891～126891
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sanguisorba officinalis L. derived from herbal medicine prevents intestinal inflammation by inducing autophagy in macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasueda A, Kayama H, Murohashi M, Nishimura J, Wakame K, Komatsu K, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Uemura M, Matsuda C, Kitagawa T, Takeda K, Ito T, Doki Y, Eguchi H, Shimizu S, Mizushima T
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: press ページ: press
  • 査読あり
• [学会発表] 新規オートファジーによる インスリン分解機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 7th Diabetes Research Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] ２種類のオートファジーによる ミトコンドリアqualityの調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: AMED村山班 TR会議
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死、ミトコンドリアと臓器不全 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第47回 日本集中治療医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死とオートファジーのクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
• [学会発表] Molecular mechanisms and physiological roles of Atg5-independent mitophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: ASMRM & J-mit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New insights into the mechanism of Golgi-mediated alternative autophagy using chemical biology approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: International Symposium of Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atg5非依存的オートファジーの 分子機構と生理機 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第12回オートファジー研究会
• [学会発表] Molecular mechanisms and physiological roles of alternative autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
• [備考] 病態細胞生物ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html