長寿変異マウスを用いた老化の分子機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01537
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 徹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任教授 (70150745)
• 研究分担者: 山角 祐介 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (40773768)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 老化 / 寿命 / 代謝 / インスリン感受性 / SASP

研究実績の概要

RNA結合蛋白質Mex3Bは2つのRNA結合ドメイン-KHドメイン-をもち、特異的に標的mRNAの3’UTRに結合してその安定性や翻訳を制御することにより発現を制御する活性を持っている。我々は、RNA結合蛋白質Mex3Bの欠損マウスが野生型と比較して寿命が有意に延長し、さらに細胞老化も阻害されていることを見出した。近年、細胞老化（Senescence）と個体の老化を結びつける現象としてSenescence-Associated Secretory Phenotypes（SASP）が注目されている。我々はこれまでの研究で、Mex3BがSASPにおいて細胞外放出される既知のタンパク質群のmRNAに結合していることを見出している。そこで、我々はCLIP-seq、RNA seqおよびsiRNAライブラリーを用いた全ゲノム的な探索の系を改良することにより、Mex3Bの下流で細胞老化に重要な役割を担う遺伝子を網羅的に同定し、個体老化と細胞老化の分子制御機構を明らかにすることを目的として研究を進めてきた。本年度は、昨年度同定することに成功したSASP様に働く分泌タンパク質の機能を細胞レベルで明らかにした。具体的には、当該因子を強制発現あるいはノックダウンした時に生じるp15を始めとした老化マーカー遺伝子の発現変動を調べることにより、老化に重要な役割を担っていることを示した。また、この因子がMex3Bの下流で機能することも明らかにした。さらに、当該因子の生産・精製・機能の検定やノックアウトマウスの準備を進めた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deubiquitylase USP25 prevents degradation of BCR-ABL protein and ensures proliferation of Ph-positive leukemia cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Shibata N, Ohoka N, Tsuji G, Demizu Y, Miyawaza K, Ui-Tei K, Akiyama T, Naito M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1253-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1-KAT7-mediated regulation of TUSC3 expression via histone methylation/acetylation is critical for the proliferation of colon cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Taniue K, Hayashi T, Kamoshida Y, Kurimoto A, Takeda Y, Negishi L, Iwasaki K, Kawamura Y, Goshima N, Akiyama T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 1018-1030
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1032-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA-binding protein Mex-3B plays critical roles in the development of steroid-resistant neutrophilic airway inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Yamazumi Y, Sasaki O, Suyama-Fuchino S, Kohu K, Kamoshida Y, Harada H, Fujio K, Oda T, Akiyama T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 519 ページ: 220-226
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.158
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Kawasaki Y, Miyamoto M, Oda T, Matsumura K, Negishi L, Nakato R, Suda S, Yokota N, Shirahige K, Akiyama T
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 20 ページ: e47052
  • DOI: 10.15252/embr.201847052
  • 査読あり