| 研究課題/領域番号 |
17H01562
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
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| 研究分担者 |
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
神田 武志 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 臓器連関 / 心腎連関 / 腸内細菌 / ＮＡＤ代謝 / インスリン抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
腎臓・腸連関の解明として腸内細菌の産生する短鎖脂肪酸およびその受容体よりなる経路が腎機能に及ぼす影響を検討する。すでに腎虚血再潅流障害モデルにおいて短鎖脂肪酸受容体であるGPR41、GPR43、Olfr78の発現の変化を検討し、GPR41の発現が低下していることを見出している。そこでこのモデルにおけるGPR41の意義を明らかにすることを試みた。しかし、GPR41およびGPR43の欠損マウスでは虚血再灌流時の腎障害の程度が同等であった。したがって、これらGPRの腎保護効果は明らかではなかった。その一方でGPR41のリガンドの一つであるケトン体の意義を検討した。その結果、ケトン体はマウスの腎虚血再監修モデルにおいて腎障害を抑制することが明らかとなった。その機序として虚血再灌流障害で認められるpyroptosisをFOXO3aの発現抑制を介して抑制することを明らかとした。心腎連関の解析としてニコチン酸代謝の分解系の酵素でありメチル基転移酵素であるNNMTおよびその産物であるMNAの腎不全における病的意義について検討をした。MNAは腎組織の線維化を促進する物質である一方、その最終代謝産物である2py、4pyは抗線維化効果を有することも明らかとなった。MNAの合成酵素ですNMMTは腎不全で活性が上昇することより、腎不全におる、腎線維化に重要な意義を持ちと考えられた。さらに腸腎連関の意義を明らかにする目的で無菌マウスでの検討を行った。無菌マウスに腎不全マウスの糞便を移植すると腎不全は誘導されないものの、腎不全で認められるインスリン抵抗性、脂肪組織の萎縮といった表現型が明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腸腎連関、心腎連関、腎脂肪組織肝臓連関という我々が取り組んできた慢性腎臓病における臓器連関の詳細と新たな制御因子がいくつか明らかになっている。腎腸連関は無菌マウスの解析系が確立が達成され、腸内細菌単独で引き起こされる腎不全の病態を明らかにすることが出来るようになった。例えば腸管由来の腸内細菌叢産生の尿毒素の蓄積は腎不全と関連なく生じうるかどうかなどの問題が明らかになる。腎脂肪組織連関の詳細も、腸内細菌の関与が明らかとなる。NMMTおよびMNAの経路は新規の組織線維化の経路である。この経路の腎線維化のみならず、腎不全における組織障害の原因経路に可能性も含め詳細に検討できる。ケトン体に関する検討は本研究により新たに明らかにされた課題である。臨床応用を含め検討を進めていきたい。全体的に新たな研究テーマも生まれ、順調に研究は進行していると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の方針腎・脂肪組織連関について、CKDでは脂肪組織の分化異常が認められ、脂肪組織の発育障害および肝組織における脂肪沈着が認められることを報告している。この腎性リポディストロフィーはCKDにおける脂肪組織の分化異常である。そこでMKDで萎縮する脂肪組織、肝組織の代謝変容、特にニコチン酸代謝の変容、adipocytokineの発現異常、肝脂質代謝系遺伝子の発現変容を明らかにする。申請者の協力研究施設であるワシントン大学では脂肪組織でのニコチン酸代謝につき検討しており、脂肪組織でのニコチン代謝異常は全身のインスリン抵抗性、肥満発症に寄与することを明らかにしている。CKDでの脂肪組織でのニコチン酸代謝の状態を明らかにするとともにワシントン大学より供与された脂肪組織特異的iNMPT遺伝子改変マウスを用いた検討を行う。MKDにおける腸内細菌の意義につき無菌マウスを用いてさらに検討する。無菌マウスに様々な菌および腎不全動物の糞便を移植し、腎傷害性の腸内細菌群を明らかにする。CKDによる腸炎の発症メカニズムを明らかにする。CKDにおける液性因子の変化がDysbiosisを引き起こすかどうか Parabiosis実験で証明する。CKD動物における血清メタボローム解析ではMNAの上昇が認められADMAに次ぐ新たな心腎連関仲介物質としての意義が示唆されている。MNAのマウスにおける持続注入および血管平滑筋細胞、心筋細胞を用いた検討でMNAの心血管組織への作用を明らかにする。糖尿病性腎症の発症進展が抑制されるかどうかを検証する。腎症発症前か発症時に投与を開始し至適投与時期を検討する。また投与後の組織、血中のNMN濃度をモニターし至適投与量を決定する。申請者はNMN測定の系を確立しておりこれを用い濃度測定を行う。
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