| 研究課題/領域番号 |
17H01562
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
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| 研究分担者 |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
神田 武志 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 臓器連関 / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / サルコペニア / 無菌マウス |
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| 研究実績の概要 |
MKD（metabolic kidney disease, 代謝性腎疾患）の代謝変容の一つであるNAD代謝糖尿病性腎症モデルマウスへのNMN投与の効果を検討する。db/dbマウスにNMNを500mg/kg体重と通常の投与量の10倍近い量をアルブミン尿出現前、糖尿病発症時期である8週齢時から10週齢時の2週間腹腔内投与した後、投与を終了し経過を追跡した。その結果5か月後もアルブミン尿の出現は低下しており、NMNに大量投与によるレガシー効果を確認した。NMN投与後5か月後の糸球体のClaudin-1遺伝子の発現、足突起の消失、糸球体肥大もコントロール群すなわち生食投与群と比べ有意に改善していた。さらにその分子メカニズムを検討したところ、NMN投与後3か月後のNADの腎臓内濃度もコントロール群と比べ有意に上昇していた。NAD salvage経路の遺伝子発現を検討したところNampt発現増加、Nmnat発現維持が認められた。また本治療法は新規糖尿病性腎症の治療として現在特許申請中である。
臓器連関の解析については腸腎連関の検討を進めた。無菌マウスへの他個体の腸内細菌を移植するシステムを利用し、MKDの病態形成への腸内細菌の意義を検討した。腎不全をきたす5/6腎臓摘出マウスの糞便を無菌マウスに移植し、MKDの病態が再現されるかを検討した。Nxマウスに認められた腎性インスリン抵抗性症候群、腎性リポディストロフィー、腎性のサルコペニアはNxの糞便を無菌マウスに便移植したところ再現された。その機序として腎不全マウスの腸内細菌による腸管のバリア機能が低下し、腸内細菌由来の尿毒素であるインドール、馬尿酸の全身への侵入が亢進し、その結果筋組織、脂肪組織でのインスリン抵抗性が亢進し、脂肪組織の脂肪細胞分化の低下と筋組織の筋合成およびミトコンドリア機能の低下が引き起こされたためであった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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