研究課題
研究代表者らが独自に見出した臓器間神経ネットワーク機構研究を発展させ、血糖上昇予知・準備メカニズムという新しい概念における神経ならではの役割を明らかとし、多臓器生物における糖代謝の真の正常状態を維持する仕組みを解明することを目的として、研究を進めている。本年度は実施計画に基づき、下記の成果をあげた。（１）膵β細胞特異的誘導性FoxM1欠損マウス、生きた状態で経時的に膵β細胞の増殖をモニターするマウス、cholinergic neuron活性を選択的に制御できるマウスの作製RIP-CreER miceとFoxM1 floxed miceとを掛け合わせ、タモキシフェン誘導性β細胞特異的FoxM1欠損マウスを作製した。さらに、このマウスでは、肝ERK活性化や高脂肪食負荷においても、膵β細胞増殖を認めないという結果を得、Nature Communications誌に報告した。また、膵β細胞の増殖をモニターできるマウスを作製し、膵β細胞というごく少量の組織においてさえ、極めて鋭敏に増殖をモニターすることが可能であることを確認した。さらに、オプトジェネティクスの手法を用い、部位選択的にcholinergic neuronを活性化するマウスの作製に成功した。（２）迷走神経節を含めた膵ランゲルハンス島の単離コラゲネースの濃度、作用時間、振盪の強さなど、種々のパラメータを調節して、cholinergic neuron特異的にGFPを発現するChAT-GFPマウスから膵ランゲルハンス島を単離し、GFPの発現（迷走神経節）が認められる膵ランゲルハンス島を効率よく回収することに成功した。これらのマウスの作製や手技の確立は、次年度以降の解析へとつながるものと考えている。
1: 当初の計画以上に進展している
本年度は、目的の遺伝子改変動物がすべて作製され、当初の計画には達成された。さらに、β細胞FoxM1欠損マウスは高脂肪食負荷においても膵β細胞の増殖を誘導しないことを明らかとしその研究成果がNature Communicationsに掲載された。また、β細胞増殖モニターマウスの解析により、微量な膵β細胞の増殖を血中のluciferase活性の測定による検出できることを明らかとした。これらは、計画以上の進展と考えられる。
当初の計画通り、次年度以降は、上記のモデルマウスや先進的な手法を用い、神経シグナルによる膵β細胞の急性刺激効果および慢性刺激効果をex vivo およびin vivoで解析を進める。このことにより、食事などの急性の糖代謝変動および肥満などの慢性のインスリン抵抗性などにおいて、神経シグナルが恒常性を保つために果たす役割、特に、予測・予防効果について検討を進める。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 11件)
Sci Rep
巻: ８ ページ: 1499
10.1038/s41598-018-19765-5.
J Biol Chem.
巻: 292 ページ: 8436-8446
10.1074/jbc.M116.769380
Front Neurosci
巻: 11 ページ: 366
10.3389/fnins.2017.00366
Endocrinology
巻: 158 ページ: 2659-2671
10.1210/en.2016-1969
Nat Commun
巻: 8 ページ: 1930
10.1038/s41467-017-01869-7
Ann Clin Biochem
巻: 54 ページ: 712-715
10.1177/0004563217693258
J Aging Res
巻: 2017 ページ: 9851380
10.1155/2017/9851380
肝胆膵
巻: 75 ページ: 897-903
実験医学
巻: 35 ページ: 25-30
