| 研究課題/領域番号 |
17H01574
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)
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| 研究分担者 |
木村 英雄 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, その他 (30321889)
大西 哲生 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (80373281)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / 酸化ストレス / 炎症ストレス / poly I:C / 硫化水素 / DNAメチル化 |
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| 研究実績の概要 |
統合失調症のモデルマウスとして、E12-16にかけてpoly I:C 20 mg/kgをC56BL/N母マウスに５日間投与して生まれた仔を用いた。仔マウスが13-14週齢に達したとき脳を採取し、前頭葉で遺伝子発現レベルをTaqMan法で測定した。３つの硫化水素産生系の酵素遺伝子のうちMpstとCbsの発現レベルは、poly I:C処置マウスで対照群に比較して有意に増加していた。MpstとCbs遺伝子に関しては、DNAメチル化解析を行ったが、poly I:Cモデルでは有意なメチル化変動は検出されなかった。エンハンサー領域やゲノム上離れた転写制御領域の検討が今後必要である。また、poly I:Cモデルでイオウの生化学的解析を行ったが、遊離イオウ、結合型イオウ含量とも対照群と差はなかった。この結果は、イオウの生化学的検出の感度は弱いため、MpstとCbs遺伝子発現の変動幅が十分でなかった可能性がある。
一方マウス近交系で、C3H/HeNはC57BL/6Nと比較して行動表現型が統合失調症に近く、Mpst遺伝子発現レベルが上昇しており、Mpst遺伝子のgene bodyのメチル化が亢進していた。また、C57BL/6Nに硫化水素発生剤を投与すると、統合失調症様の行動表現型が出現した。
以上の結果から、統合失調症のモデルマウス（poly I:C投与マウス）では、脳発達期の酸化・炎症性ストレスによって、硫化水素産生系の酵素遺伝子の発現増加が成体まで継続しており、また近交系モデルマスでは遺伝子発現上昇に対応するメカニズムとしてDNAメチル化を介するエピゲノム変化が認められた。硫化水素は、抗炎症、抗酸化作用があるため、ストレスに対する代償反応の過剰がエピゲノム変化その他のメカニズムとして記憶される可能性が考えられる。硫化水素過剰産生の機能的帰結の解明を今後目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
統合失調症の発症基盤として、脳発達期の炎症その他ストレスの役割の重要性が繰り返し指摘されているが、今回poly I:C投与マウスで、硫化水素産生系の酵素遺伝子の発現増加が成体まで継続していることを確認できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
「過硫化ストレス」の機能的帰結にアプローチすることが重要であると考えており、Mpst KOマウス、Mpst Tgマウス、および疾患死後脳等を用いて、パルミトイル化の評価その他の解析を推進していく。
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