| 研究課題/領域番号 |
17H01574
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
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| 研究分担者 |
木村 英雄 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (30321889)
大西 哲生 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (80373281)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / 死後脳 / イオウ / 遺伝子改変マウス / 酸化ストレス / 炎症ストレス |
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| 研究実績の概要 |
これまでの研究で、マウスおよびヒト試料を用いて統合失調症と過硫化ストレス（硫化水素産生の亢進）の関連を支持するデータを積み上げてきた。当該年度は、主として以下の結果を得た。
（１）硫化水素産生系の亢進によりどのような機能的帰結に至るのか、樹立したMpst KO mice、Mpst Tg miceを用いてRAN-seqを行い、影響を受ける分子パスウェイを抽出した。その結果、内因性硫化水素産生の亢進下では、細胞のエネルギー産生に重要な役割を担っている解糖系―TCAサイクルを構成する複数の遺伝子の発現低下がみられた。さらに、脳内ミトコンドリアにおけるcomplex IVの活性低下、ATP産生の低下が観察された。これらエネルギー産生の低下所見に関連して、脳内で最もエネルギーを消費していると考えられる抑制性神経細胞のマーカー、パルブアルブミン（PVALB）遺伝子発現の低下が認められた。
（２）硫化水素産生系亢進の起因メカニズムを解明するに当たって、統合失調症の発達障害仮説を取り入れて考えた。すなわち、脳発達期に炎症酸化ストレスを受けると、それに対する代償反応として硫化水素を含む還元反応の亢進がエピゲノム変化としてプログラムされたのではないかという作業仮説を立て検証した。poly I:C投与マウス、ヒト統合失調症死後脳を用いて、代表的な抗酸化遺伝子であるSOD1、SOD2、CAT、GPXを調べたところ、それらの発現レベルはpoly I:C投与マウス、統合失調症死後脳で上昇していた。
上記に関連して、硫化水素産生系の酵素遺伝子の発現レベルと抗酸化ストレス遺伝子群の発現レベルはよく相関しており、硫化水素産生系亢進は抗酸化ストレス系の亢進の一環と解釈できた。すなわち、過硫化ストレスは酸化ストレスに対して「還元ストレス」ということができる。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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