| 研究課題/領域番号 |
17H01584
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
齋藤 直人 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (80283258)
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| 研究分担者 |
手嶋 勝弥 信州大学, 学術研究院工学系, 教授 (00402131)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
湯田坂 雅子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 招聘研究員 (70159226)
佐藤 義倫 東北大学, 環境科学研究科, 准教授 (30374995)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 癌転移骨 / 抗癌剤 / 抗破骨細胞薬 / カーボンファイバー / カーボンナノホーン / Drug delivery system |
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| 研究実績の概要 |
カーボンファイバー（CF）を抗癌剤のDDSに応用する研究を継続した。In vitro実験では抗癌剤CDDPを付加したCFから徐放される抗癌剤の徐放速度を調べ、70時間で約80％の抗癌剤が徐放された。TEM-EDXでは円柱状のCF表面に均一にCDDPが存在していることを確認した。In vivo実験では、まず骨形成能評価として、ラットの脛骨髄腔に作製した骨孔内にCFを入れ、経時的に骨孔の断面積を測定した。6週目で骨孔面積の減少が始まり、8週目でコントロールと比較し、優位な差を認めた。次に骨転移モデルにおける癌抑制効果の評価を行い、脛骨正中矢状面での組織切片で腫瘍面積を測定した。CDDP静脈注射群はコントロールと同等で癌抑制効果を認めなかった。CF-CDDP局所注射群、CDDP局所注射群はコントロールと比べ腫瘍面積が優位に小さかったが、両群間で有意差はなかった。CDDPを静脈注射、局所注射したモデルとCF-CDDPを局所注射したモデルにおいて経時的に採血を行い、血中抗癌剤濃度を測定した。CF-CDDP局所注射群ではCDDP静脈注射、局所注射群に比べて30分後の血中濃度が優位に低く、120分後の変化量が小さかった。一方、癌転移骨環境における骨破壊や疼痛、高カルシウム血症を制御するために、抗破骨細胞薬であるビスホスホネート（BP）をDDSであるカーボンナノホーン（CNH）に付加した複合体を作製した。BPをCNHに結合させることは難しいが、リン酸カルシウムを介して付加する事に成功した。このBP-CNHを用いて、ターゲットである破骨細胞への有効性を評価した。破骨細胞はRaw264細胞を分化誘導させたものを使用し、CNHが骨関連細胞に毒性を与えない20ug/mlの濃度以下で、BP-CNHは破骨細胞に取り込まれ、効率的に細胞数を減少させることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
癌転移骨環境におけるCFのDDSとしての応用についての評価を継続して行い、CF-CDDP局所注射の癌抑制効果は高く、投与後の血中抗癌剤濃度が低いことが確認された。また骨欠損部に対するCF注入による骨形成能評価でも早期に骨形成を認めた。抗癌剤付加CFは癌転移骨環境に対するDDSとして有効である可能性が高い。一方、癌転移骨環境においてターゲットである破骨細胞に対しての、抗破骨細胞薬を付加したCNHの複合体を作製する事に成功した。またin vitro実験にてCNHが骨関連細胞に毒性を与えない濃度以下で、抗破骨細胞薬付加CNHがRaw264破骨細胞に取り込まれ細胞数を減少させ、その有効性を確認することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
2019年度は、ラット脛骨の骨欠損モデルに対しCFを投与し、海綿骨、皮質骨の骨密度変化を評価する予定である。CF-CDDPにおいてIn vitro、In vivo実験で得られたデータの学会発表を行い、論文を作成する。一方BP-CNHについては、 BPをCNHに付加する最適条件の検討、構造やメカニズム等の解析を進めていく。またBP-CNHの骨関連細胞への安全性評価およびターゲットである破骨細胞への有効性、その作用メカニズムを明らかにし、in vivo実験でのBP-CNHの有効性を評価していく。
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