生命発動と器官発生・制御に関わる卵子刷込み型X染色体不活化分子機序の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01588
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 阿久津 英憲 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)
• 研究分担者: 中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557) ; 佐渡 敬 近畿大学, 農学部, 教授 (70321601)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 着床 / クロマチン / X染色体

研究実績の概要

これまでの研究成果で、着床から個体発生へ向かう過程で、卵子型凝縮クロマチンの初期化がおこり引き続き雌雄ランダム型クロマチン凝縮がおこることを明らかにし、その因子としてOCT4タンパク質がクロマチンのオープナーとして寄与することを見いだしてきた。このランダム型凝縮は成体で一生続くことになる。X染色体不活化確立・維持機構の破綻は、胚性致死に至る重大な結果に至る。一方、X染色体不活化の乱れとして、父母由来ランダムな不活化でなくどちらかの由来に偏った場合（Skewed X-Chromosome Inactivation; Skewed XCI）、先天性疾患の病態や様々な疾患に関連することが知られている（Am J Hum Genet 1996, JCI 2007）。今年度は、特定の疾患でその病態の起因には、Skewed XCIが関与し着床数日前の受精胚における数個の細胞で引き起こされることを初めて明らかにした（Hum Reprod 2019）。患者側の解析からヒト受精胚に起こるX染色体不活化動態が疾患の病態と大きく関係することが明らかになった。初期発生動態から健康・疾患を考えるボトムアップ的な視点と、本成果は疾患から詳細な解析をすると着床前期胚の細胞で起こっていることが病態とつがるというトップダウン的なアプローチを明確に示すことができた。さらに、Oct4以外の多能性因子が胚盤胞でのクロマチンの初期化と成人型ランダムのX染色体不活化に関与することが明らかにし、その遺伝子発現の乱れから着床周辺期での原始内胚葉組織で遺伝子発現の乱れが集積することがわかった（FEBS Lett 2020）。今後は、着床周辺期以降での分子機構解明をより重点的に進め、同時にヒト組織、幹細胞モデルおよびヒト受精胚による研究を進めることで女性医学および先天性疾患の病態研究の発展へ貢献していく。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptomic features of trophoblast lineage cells derived from human induced pluripotent stem cells treated with BMP 4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Nanae、Kojima Junya、Fukuda Atsushi、Oda Mayumi、Kawasaki Tomoyuki、Ito Hiroe、Kuji Naoaki、Isaka Keiichi、Nishi Hirotaka、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: Placenta 巻: 89 ページ: 20～32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epitranscriptomic profiling in human placenta: N6‐methyladenosine modification at the 5′‐untranslated region is related to fetal growth and preeclampsia (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Kosuke、Kawai Tomoko、Kitawaki Jo、Tomikawa Junko、Nakabayashi Kazuhiko、Okamura Kohji、Sago Haruhiko、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 494～512
  • DOI: 10.1096/fj.201900619RR
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zscan5b Deficiency Impairs DNA Damage Response and Causes Chromosomal Aberrations during Mitosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Yamada M, Nakamura A, Sugawara T, Nakamura A, Miyajima S, Harada Y, Ooka R, Okawa R, Miyauchi J, Tsumura H, Yoshimura Y, Miyado K, Akutsu H, Tanaka M, Umezawa A, Hamatani T
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 12 ページ: 1366-1379
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aneuploid rescue precedes X-chromosome inactivation and increases the incidence of its skewness by reducing the size of the embryonic progenitor cell pool (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T、Miyado M、Mikami M、Suzuki E、Kinjo K、Matsubara K、Ogata T、Akutsu H、Kagami M、Fukami M
  • 雑誌名: Human Reproduction 巻: 34 ページ: 1762～1769
  • DOI: 10.1093/humrep/dez117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Odf2 haploinsufficiency causes a new type of decapitated and decaudated spermatozoa, Odf2-DDS, in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Chizuru、Akutsu Hidenori、Yao Ryoji、Yoshida Keiichi、Yamatoya Kenji、Mutoh Tohru、Makino Tsukasa、Aoyama Kazuhiro、Ishikawa Hiroaki、Kunimoto Koshi、Tsukita Sachiko、Noda Tetsuo、Kikkawa Masahide、Toshimori Kiyotaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 14249
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50516-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imprinted X‐chromosome inactivation impacts primitive endoderm differentiation in mouse blastocysts (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Atsushi、Motosugi Nami、Ando Mikiko、Kimura Minoru、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 ページ: 913～923
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of Cellular Adhesion and Proliferation in Human Mesenchymal Stromal Cells by the Direct Addition of Recombinant Collagen I Peptide to the Culture Medium (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraya Koji、Kawasaki Tomoyuki、Yamamoto Takeshi、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: BioResearch Open Access 巻: 8 ページ: 210～218
  • DOI: 10.1089/biores.2019.0012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploring trophoblast-specific Tead4 enhancers through chromatin conformation capture assays followed by functional screening (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomikawa Junko、Takada Shuji、Okamura Kohji、Terao Miho、Ogata-Kawata Hiroko、Akutsu Hidenori、Tanaka Satoshi、Hata Kenichiro、Nakabayashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 48 ページ: 278～289
  • DOI: 10.1093/nar/gkz1034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolution of imprinting via lineage-specific insertion of retroviral promoters (2019)
  • 著者名/発表者名: Bogutz Aaron B.、Brind’Amour Julie、Kobayashi Hisato、Jensen Kristoffer N.、Nakabayashi Kazuhiko、Imai Hiroo、Lorincz Matthew C.、Lefebvre Louis
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13662-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amplicon Sequencing-Based Noninvasive Fetal Genotyping for RHD-Positive D Antigen-Negative Alleles (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ken、Migita Ohsuke、Sasaki Aiko、Nasu Michiko、Kawashima Akihiro、Sekizawa Akihiko、Sato Taisuke、Ito Yuki、Sago Haruhiko、Okamoto Aikou、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: Clinical Chemistry 巻: 65 ページ: 1307～1316
  • DOI: 10.1373/clinchem.2019.307074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide single nucleotide polymorphism array analysis unveils the origin of heterozygous androgenetic complete moles (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui Hirokazu、Nakabayashi Kazuhiko、Maehara Kayoko、Hata Kenichiro、Shozu Makio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 12542
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49047-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placenta-specific epimutation at H19-DMR among common pregnancy complications: its frequency and effect on the expression patterns of H19 and IGF2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Tayama Chiharu、Tomikawa Junko、Akaishi Rina、Kamura Hiromi、Matsuoka Kentaro、Wake Norio、Minakami Hisanori、Kato Kiyoko、Yamada Takahiro、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 ページ: 113
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0712-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute promyelocytic leukemia with a cryptic insertion of RARA into TBL1XR1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi Tomoo、Watanabe Akihiro、Okamura Kohji、Nakabayashi Kazuhiko、Yoshida Masanori、Tsujimoto Shin‐ichi、Uchiyama Meri、Takahashi Hiroyuki、Tomizawa Daisuke、Hata Kenichiro、Kiyokawa Nobutaka、Kato Motohiro
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 58 ページ: 820～823
  • DOI: 10.1002/gcc.22791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temple syndrome in a patient with variably methylated CpGs at the primary MEG3/DLK1:IG-DMR and severely hypomethylated CpGs at the secondary MEG3:TSS-DMR (2019)
  • 著者名/発表者名: Kagami Masayo、Yanagisawa Atsuhiro、Ota Miyuki、Matsuoka Kentaro、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Nakabayashi Kazuhiko、Takada Shuji、Fukami Maki、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 ページ: 42
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0640-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム編集技術を応用したヒト受精胚研究について (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集技術を応用したヒト受精胚研究について (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第37回日本受精着床学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集の治療応用と倫理的課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト受精卵とゲノム編集研究：臨床利用は有りか無しか (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第 64 回日本生殖医学学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集技術による研究と応用の課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第31回日本生命倫理学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集技術のヒト受精卵への応用～ARTに携わる人が考えなければならないこととは～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第25回日本臨床エンブリオロジスト学会
  • 招待講演