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2017 年度 実績報告書

IgG4関連疾患の病因解明とマウス疾患モデルの作製による検証

研究課題

研究課題/領域番号 17H01603
研究機関九州大学

研究代表者

中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)

研究分担者 新納 宏昭  九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
森山 雅文  九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
柴田 琢磨  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
安河内 友世 (川久保友世)  福岡大学, 薬学部, 講師 (70507813)
坪井 洋人  筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードIgG4関連疾患 / T細胞サブセット / マクロファージサブセット / Toll 様受容体
研究実績の概要

平成 29 年度は主にサブセットの解析を行った(下記参照)。
1)唾液腺浸潤 T 細胞サブセットと特異なサブセットの活性化機構の解析
T 細胞のサブセットはさらに詳細に分類されており、さらなる解析には多重染色による免疫組織学的検索や浸潤細胞を分離してフローサイトメトリーで解析することが必要である。本研究では、フローサイトメトリー法の代わりに組織で多重染色を解析・定量化できる TissueFAX という最新のソフトウェアを用いて解析を行った。その結果、IgG4-RD に特異なサブセットtとして CD4 陽性細胞傷害性T細胞(CD4+CTL: CD4+GZMA+IFN-γ+TGF-β+細胞)を同定した。この CD4+CTL 細胞数と血清 IgG4 値は正の相関を示していた。
2)唾液腺浸潤マクロファージサブセットの解析
我々の従来の研究で、IgG4-RD 患者の唾液腺局所、特に線維化が強い部分にはCD163 陽性のM2マクロファージの著明な浸潤がみられ、IL-33 を産生してTh2 の活性化を誘導している可能性を示した。本研究では免疫組織学的ならびにフローサイトメトリーによるサブセットのより詳細な同定を行った。その結果、Toll-like receptor 7(TLR7)といった活性化に関わる分子を強発現しており、さらに末梢血から分離した M2 マクロファージを TLR7 アゴニスト(R848)で刺激すると、IL-33産生が促進されることを明らかにした。以上の結果から、TLR7/IL-33シグナルが、IgG4-RD の発症に関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の目標であった「特異なT細胞およびマクロファージサブセット」が同定することができたため

今後の研究の推進方策

来年以降は下記の研究を行う予定である。
1)唾液腺浸潤T 細胞の特異なサブセットのクローナリティーと認識抗原の同定
特異なサブセットにクローナルな細胞増殖が認められているT細胞サブセットについて従来行ってきた分子生物学的手法を駆使して、認識抗原の同定を行う。
2)唾液腺浸潤サブセットサブセットの解析と産生サイトカインの解析→疾患モデルマウスの作成
マクロファージサブセットのサイトカイン産生の解析を進めるとともに、他のグループの研究成果を踏まえて疾患モデルマウスの作製に着手する。既に、異常発現する分子がいくつか同定されているので、それらのtransgenic マウスを作製し、その表現型を検討する。現時点では、IL-21、IL-33、TLR7のtransgenic マウスを候補として検討している。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease2017

    • 著者名/発表者名
      Furukawa Sachiko、Moriyama Masafumi、Miyake Kensuke、Nakashima Hitoshi、Tanaka Akihiko、Maehara Takashi、Iizuka-Koga Mana、Tsuboi Hiroto、Hayashida Jun-Nosuke、Ishiguro Noriko、Yamauchi Masaki、Sumida Takayuki、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 42413

    • DOI

      10.1038/srep42413

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Th1/Th2 Immune Balance and Other T Helper Subsets in IgG4-Related Disease2017

    • 著者名/発表者名
      Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Current Topics in Microbiology and Immunology

      巻: 401 ページ: 75~83

    • DOI

      10.1007/82_2016_40

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD163+CD204+ tumor-associated macrophages contribute to T cell regulation via interleukin-10 and PD-L1 production in oral squamous cell carcinoma2017

    • 著者名/発表者名
      Kubota Keigo、Moriyama Masafumi、Furukawa Sachiko、Rafiul Haque A. S. M.、Maruse Yasuyuki、Jinno Teppei、Tanaka Akihiko、Ohta Miho、Ishiguro Noriko、Yamauchi Masaaki、Sakamoto Mizuki、Maehara Takashi、Hayashida Jun-Nosuke、Kawano Shintaro、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 1755

    • DOI

      10.1038/s41598-017-01661-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] cDNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sj?gren's syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H.、Tsuboi H.、Asashima H.、Hirota T.、Kondo Y.、Moriyama M.、Matsumoto I.、Nakamura S.、Sumida T.
    • 雑誌名

      Clinical & Experimental Immunology

      巻: 190 ページ: 96~109

    • DOI

      10.1111/cei.13000

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis2017

    • 著者名/発表者名
      Maehara Takashi、Mattoo Hamid、Ohta Miho、Mahajan Vinay S、Moriyama Masafumi、Yamauchi Masaki、Drijvers Jefte、Nakamura Seiji、Stone John H、Pillai Shiv S
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 76 ページ: 377~385

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2016-209139

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Possible involvement of innate immunity in the pathogenesis of IgG4-RD2017

    • 著者名/発表者名
      Seiji Nakamura, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, and Jun-Nosuke Hayashida
    • 学会等名
      Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Activating mechanism of innate immunity via toll-like receptors in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis (IgG4-DS)2017

    • 著者名/発表者名
      Noriko Ishiguro, Masafumi Moriyama, Sachiko Furukawa, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      Third International Symposium on IgG4-Related Disease and FibrosisThird International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
    • 招待講演
  • [学会発表] The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease2017

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
    • 招待講演
  • [学会発表] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease2017

    • 著者名/発表者名
      Masafumi Moriyama, Sachiko Furukawa, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Miho Ohta, Noriko Ishiguro, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
    • 招待講演
  • [学会発表] DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis (IgG4-DS) indicates a role for macrophage receptor with collagenous structure (MARCO)2017

    • 著者名/発表者名
      Miho Ohta, Masafumi Moriyama, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Jun-Nosuke Hayashida, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Mizuki Sakamoto, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
    • 招待講演
  • [図書] 「臨床免疫・アレルギー科 第67巻 第4号」 IgG4関連疾患の病態形成における自然免疫活性化機構2017

    • 著者名/発表者名
      森山雅文、中村誠司
    • 総ページ数
      448
    • 出版者
      科学評論社

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公開日: 2019-12-27  

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