新世代ビスフェノールのシグナル毒性を増強する核内受容体協働作用機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01881
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松島 綾美 九州大学, 理学研究院, 准教授 (60404050)
• 研究分担者: 野瀬 健 九州大学, 基幹教育院, 教授 (10301334)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 発現制御 / 生体分子 / 生理活性 / 受容体化学 / 分子認識 / 人体有害物質

研究実績の概要

環境中にプラスチックからごく微量のビスフェノールＡ（BPA）が漏出し、特に胎児・乳幼児の脳神経系へ悪影響を及ぼすと強く懸念されている。申請者らはBPAの特異的ターゲットとして、エストロゲン関連受容体γ（ERRγ）を世界に先駆けて発見し、報告した。そしてこの発見を端緒として、ERRγが存在することにより、エストロゲン受容体α(ERα)に対する弱いBPAの転写活性が増強される現象を見いだした。そこで、これがBPAの悪影響発現に至る根源であると考えるに至った。本研究の目的は、この発見に基づき、低用量作用の分子機構の本質を、生化学的および構造解析学的手法で解明することである。これは、ERαおよびERβの存在意義の解明にも繋がる普遍的で重要な課題である。
三年計画の最終年度である本年度は、初年度に採択に至らなかった先進ゲノム支援に再度研究支援を申請し、情報解析支援のみの支援として採択いただいた。本支援では、ERα-ERRαおよびERα-ERRγの組み合わせで見られる転写活性増強に必要な、ERαの結合推定量配列をゲノム情報から検索することを試みた。しかし、ERαの結合認識配列は許容性が高く、絞り込むまでには至らなかった。また、第二年度に引き続き、ERRγの存在によりERαの活性が増強される要因を解析した。この活性増強は、ERαとERRγが近位に存在して相互作用するためなのかを明らかにすることを目標に、内在性タンパク質の相互作用や局在を細胞内のその場で検出できる近接ライゲーション法（in situ PLA法）による解析を実施した。その結果ERαとERRγが近位に存在し、直接もしくは間接的に、相互作用していることが判明した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Alanine scanning and characterization of core peptides in Scombridae fish family for construction of Kiss1 super analog (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohga Hirofumi、Akase Fumiko、Sakanoue Ryo、Matsushima Ayami、Ohta Kohei、Matsuyama Michiya
  • 雑誌名: General and Comparative Endocrinology 巻: 288 ページ: 113356
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2019.113356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of novel oestrogen receptor α agonists and antagonists by screening a revisited privileged structure moiety for nuclear receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuya Takahiro、Iwamoto Masaki、Liu Xiaohui、Matsushima Ayami
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 9954
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46272-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biosynthetic Short Neuropeptides: A Rational Theory Based on Experimental Results for the Missing Pain‐Relief Opioid Endomorphin Precursor Gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Ayami、Sese Jun、Koyanagi Kanako O.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 20 ページ: 2054～2058
  • DOI: 10.1002/cbic.201900317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor-binding affinities of bisphenol A and its next-generation analogs for human nuclear receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaohui、Sakai Hiroki、Nishigori Mitsuhiro、Suyama Keitaro、Nawaji Tasuku、Ikeda Shin、Nishigouchi Makoto、Okada Hiroyuki、Matsushima Ayami、Nose Takeru、Shimohigashi Miki、Shimohigashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 377 ページ: 114610
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.114610
  • 査読あり
• [雑誌論文] 内分泌撹乱物質から薬ができるかも知れないー新規な創薬シードと期待される三環系ビスフェノールー (2019)
  • 著者名/発表者名: 枡屋宇洋、岩本雅樹、劉 暁輝、松島綾美
  • 雑誌名: Endocrine Disrupter NEWS LETTER 巻: 21(1) ページ: p.2
• [雑誌論文] Evaluation of the binding ability of an orphan nuclear receptor nurr1 to synthetic peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuya, T., Tada, Y., Lui, A., and Matsushima, A.
  • 雑誌名: Peptide Science 2018 巻: - ページ: 113
  • 査読あり
• [学会発表] ビスフェノールＡ類似化合物・新世代ビスフェノールが示すエストロゲン受容体の活性化作用と三環系ビスフェノールの阻害作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 近接ライゲーションアッセイによるエストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体の相互作用解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田川幸樹、多田悠亮、行武美華、劉 暁輝、松島綾美
  • 学会等名: 2019年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] 新世代ビスフェノールのヒト核内受容体に対するリスク評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 劉 暁輝、酒井大樹、錦織充広、巣山慶太郎、縄司 奨、池田 伸、 西垣内 誠、岡田浩幸、松島綾美、野瀬 健、下東美樹、下東康幸
  • 学会等名: 2019年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] ビスフェノールAへの位置特異的ハロゲン置換が引き起こすエストロゲン受容体αおよびβに対する異なる結合性および転写活性の変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 袈裟丸仁志、金子周平、大久保貴史、笠谷和見、巣山慶太郎、劉 暁輝、松島綾美、野瀬 健
  • 学会等名: 第 92 回日本生化学会大会
• [学会発表] 新世代ビスフェノールのヒト核内受容体に対する結合活性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 劉暁輝, 酒井大樹, 錦織充広, 巣山慶太郎, 縄司奨, 池田伸, 西垣内誠, 岡田浩幸, 松島綾美, 野瀬健, 下東美樹, 下東康幸
  • 学会等名: 第 92 回日本生化学会大会
• [備考] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://lsfb.scc.kyushu-u.ac.jp
• [備考] 三環系ビスフェノールに女性ホルモン活性の抑制効果を発見（プレスリリース）
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/357
• [備考] 乳がんの新しい治療薬に向けて：女性ホルモン受容体 α 型へ特異的にはたらく阻害剤を発見
  • URL: https://www.sci.kyushu-u.ac.jp/koho/qrinews/qrinews_191105.html