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2018 年度 実績報告書

カルシウム代謝のロバスト性を生み出す腸上皮感知-自律性吸収制御系の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H01967
研究機関長崎大学

研究代表者

増山 律子  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (60297596)

研究分担者 山中 仁木  信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 准教授 (30533921)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードカルシウム / ATP / 小腸 / リン / ビタミンD
研究実績の概要

腸上皮には、摂取した食品成分の情報を感知し、独自に吸収調節する自律性が機能する。しかしながら、多くの食品成分の代謝に、自律性の吸収調節が関与しているにもかかわらず、その仕組みが腸管の「どこで」「どのように」機能するかは明確ではない。本研究では腸上皮が食品成分情報を感知してカルシウム吸収を調節する“自律性の吸収”の仕組みを明らかにする。
本申請研究の目的を達成するために、平成30年度は以下の検討を行った。
① 昨年度の実験により小腸で自律性のカルシウム輸送機構が機能する時には、上皮細胞でのATP代謝(分解、放出)がダイナミックに変化することを見出した。そこで、このATP代謝が外液環境だけでなく、細胞の分化に応じて変化することを、腸上皮細胞を始め、様々な上皮細胞培養系により確認した。
② GCaMP3- GFPマウスと、腸特異的VDR KOマウス (villin Cre-VDRfl/fl 腸上皮特異的にCreを発現、腸上皮ビタミンD作用を欠失)を交配し、自律性カルシウム吸収を蛍光可視化するモニターマウス(GCaMP3-GFP-villin Cre-VDRfl/fl)を作出した。
カルシウムが腸上皮細胞内を通過して能動的に吸収される機構は、ビタミンD作用に強く促進される。しかし、この吸収はあくまでもカルシウム要求に応じた「全身的な代謝制御」であり、本申請研究では除外する必要がある。腸上皮ビタミンD作用を欠失したモニターマウスのカルシウム蛍光は「自律性の吸収」を反映し、本申請研究で解明すべき吸収調節機構に基づいている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

小腸カルシウム吸収において、自律性の輸送機構を駆動させるためにはATP代謝が変化することが必要条件であることを本研究の初年度に確認されている。2年目には、小腸のどの部位で自律性輸送機構が活発に機能しているかを絞り込み、さらに、自律性カルシウム輸送を可視化できるモニターマウスを作出し、小腸の部位特異的なカルシウム輸送のイメージングへと発展させる予定であった。しかしながら、研究代表者の所属異動(長崎大学~立命館大学)により遺伝子組み換えマウス作出計画を大幅に変更せざるを得なくなり、モニターマウスの作出と、それを用いた部位の特定やイメージング実験は遂行不可能であった。これらの実験計画は次年度へと持ち越し実施する。

今後の研究の推進方策

腸の「どこで」自律性のカルシウム輸送調節が行なわれるかを視覚的にとらえ、その仕組みは「どのように」制御されるかを明らかにする。① 昨年度から作出を開始している自律性カルシウム輸送を可視化するモニターマウスを用いて、腸管内での自律性機構が機能する部位を特定する。② 自律性機構を駆動させるための細胞内シグナルを特定するために、p53欠損マウス由来腸上皮細胞を用いた培養系にて、外液環境に応じた変化を評価する。③ モニターマウスを用いたオルガノイド培養に挑戦し、自律性輸送機能時の細胞内シグナルの特定を行う。
ビタミンD作用に促進されるカルシウム吸収は摂取カルシウム量の低下時に機能するため、食後やカルシウムを多く摂取した時には別のしくみによりカルシウムが吸収される筈である。本申請研究で作出する腸上皮ビタミンD作用を欠失したモニターマウスのカルシウム蛍光は「自律性の吸収」を反映し、本申請研究で解明すべき吸収調節機構に基づいている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Phosphate-dependent luminal ATP metabolism regulates transcellular calcium transport in intestinal epithelial cells2018

    • 著者名/発表者名
      Uekawa Atsushi、Yamanaka Hitoki、Lieben Liesbet、Kimira Yoshifumi、Uehara Mariko、Yamamoto Yoko、Kato Shigeaki、Ito Kosei、Carmeliet Geert、Masuyama Ritsuko
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 32 ページ: 1903~1915

    • DOI

      10.1096/fj.201700631R

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rickets/Osteomalacia. Vitamin D action:Lessons from animal models.2018

    • 著者名/発表者名
      Masuyama Ritsuko
    • 雑誌名

      Clinical Calcium

      巻: 28 ページ: 1365~1371

    • DOI

      CliCa181013651371

  • [雑誌論文] Vitamin Status and Mineralized Tissue Development2018

    • 著者名/発表者名
      Kimie Nakagawa, Yumi Okubo, Ritsuko Masuyama
    • 雑誌名

      Current Oral Health Reports

      巻: 5 ページ: 89~95

  • [学会発表] Luminal ATP metabolism and intestinal calcium transport2018

    • 著者名/発表者名
      Masuyama Ritsuko
    • 学会等名
      korean society of osteoporosis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ビタミンD作用応答性ATP代謝による 腸上皮炎症制御機構の検討2018

    • 著者名/発表者名
      増山律子
    • 学会等名
      第72回 日本栄養食糧学会
  • [学会発表] カルシウム吸収の調節因子 ビタミンD作用とは無関係な経細胞カルシウム輸送の可能性2018

    • 著者名/発表者名
      増山律子
    • 学会等名
      第49回 日本消化吸収学会
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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