運動実践はKupffer細胞機能を改善し，脂肪性肝炎と肝発癌のリスクを低下させる

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H02174
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究分担者: 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852) ; 呉 世昶 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (10789639) ; 磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NASH / エンドトキシン / Kupffer細胞 / 運動実践 / ステロイドホルモン

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の発症や進展には腸内細菌菌体成分のエンドトキシンが重要な役割を演じる．一方，生体のKupffer細胞（KCs）によるエンドトキシンの処理能力もNAFLD発症の重要な要因である．NAFLDの予防と治療には運動実践が有用であるが，その詳細な分子メカニズムは十分に解明されていない．昨年度は過食肥満マウス（p62KO）における運動負荷がKCsの異物貪食能を増大させることを見出した．今年度は，p62KOに3ヶ月の長期間にわたる運動負荷（中強度以下の継続的走運動）をおこない，KCs の異物貪食能の増大に関連すると考えられるNAFLDの肝病理組織と病態生理の改善について検討をおこなった．その結果，運動実践は1. 肝腫大を抑制した．2. 肝の炎症および線維化を改善した．3. 門脈血中LPSの上昇を抑制した．
過食肥満マウスモデルにおいて，継続的走運動が門脈血中のLPSの代謝動態を変化させ，肝病態進展（線維化）を抑制することを初めて明らかにした．先行研究において，継続的走運動は腸内細菌叢を変化させること（Zhang C. et al., 2013, Kim D and Kang H., 2019）や，腸管透過性の亢進を抑制することが明らかになっている（Luo B. et al., 2014）．継続的走運動は，腸内細菌叢を変容させることや腸管透過性を低下させることで，門脈血中LPSの上昇を軽減したと考えられる．本結果は運動がNAFLDの病態改善に有用であることの分子メカニズムの一つであると考えられた．

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of a single bout of exercise on clock gene expression in human leukocyte. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ogata H, Kayaba M, Ando A, Park I, Yajima K, Araki A, Suzuki C, Osumi H, Zhang S, Ishihara A, Takahashi K, Shoda J, Nabekura Y, Satoh M, Tokuyama K
  • 雑誌名: Appl Physiol 巻: 128 ページ: 847-854
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive reduction in skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is associated with a worsening of the hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Oshida N, Oh S, Okada K, Shoda J
  • 雑誌名: Diabetes Metab Syndr Obes 巻: 12 ページ: 495-503
  • DOI: 10.2147/DMSO.S185705
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary levels of Titin-N flagment, a skeletal muscle damage maker, are increased in subjects with Nonalcoholic fatty liver disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshida N, Shida T, Oh S, Kim T, Isobe T, Okamoto Y, Kamimaki T, Okada K, Suzuki H, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 19498
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56121-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole body vibration for patients with nonalcoholic fatty liver disese: a 6-month prospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Oshida N, Someya N, Maruyama T, Isobe T, Okamoto Y, Kim T, Shoda J
  • 雑誌名: Physiol Reps 巻: 7 ページ: 14062
  • DOI: 10.14814/phy2.14062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular targeting of HER2-overexpressing biliary tract cancer cells with trastuzumab emtansine, an antibody-cytotoxic drug conjugate. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita-Kashima Y, Yoshimura Y, Fujimura T, Shu S, Yanagisawa M, Yorozu K, Furugaki K, Higuchi R, Shoda J, Harada N
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 83 ページ: 659-671
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03768-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62/SQST1 and Nrf2 are essential for exercise-mediated enhancement of antioxidant protein expression in oxidative muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Iwata M, Warabi E, Oishi H, Lira VA, Okutsu M
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 ページ: 8022-8032
  • DOI: 10.1096/fj.201900133R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸代謝に着目したマウス脂肪性肝炎におけるp62の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 石毛和紀，蕨 栄治，正田純一
  • 学会等名: 第105回消化器病学会総会
• [学会発表] Lipophagy制御因子p62は，中性脂肪-脂肪酸代謝を介してマウス脂肪性肝炎を防御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 石毛和紀，正田純一
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における骨格筋の異常と肝病態との関連性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介，押田夏海，正田純一
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] 継続的走運動は高脂肪食摂餌p62遺伝子欠失マウスにおける脂肪性肝炎を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田 聖大，小峰 昇一，岡田 浩介，呉 世昶，蕨 栄治，大森 肇，正田 純一
  • 学会等名: JDDW 2019
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の非肥満症例における臨床病態の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史，岡田浩介，鈴木英雄，正田純一
  • 学会等名: JDDW 2019