| 研究課題/領域番号 |
17H02200
|
|---|
| 研究機関 | 大分大学 |
|---|
研究代表者 |
松岡 茂 大分大学, 医学部, 特任准教授 (60456184)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | スカベンジャー受容体 / 分子認識 / 活性酸素 / 分子機構 |
|---|
| 研究実績の概要 |
マクロファージにより生産されるapoptosis inhibitor of macrophage（AIM）は3つのscavenger-receptor cysteine-richドメインから構成される分子量約40ｋDa
の可溶性の血中たんぱく質で、体内の異物や老廃物の除去を促進して腎不全や肝臓がんなどさまざまな疾患の治癒に寄与していることが予想されている。このメカニズムとして、体内の異物や老廃物にAIMが直接結合して作用すると予想した。Isothermal titration calorimetry（ITC）やdifferential scanning fluorometry（DSF）を用いてAIMと代表的な生体内の化学種との分子間相互作用を検証したところ、鉄イオンがAIMと選択的に結合することが明らかとなった。
鉄は生命活動に必須な元素の一つであるが，一方で細胞死やがん化を誘導する。遊離鉄イオンの触媒作用により活性酸素種（ROS）が発生すると，核酸，タンパク質，脂質などが傷害を受ける。この傷害から回復できない細胞にはアポトーシスやネクローシスが誘導され，また過酸化脂質が蓄積した場合はフェロトーシスが起こる。鉄のROS発生機構であるフェントン反応は、生体内で重要な働きをする。鉄イオンのフェントン反応に対するAIMの作用を調査したところ、ROSの発生を強力に阻害することが判明した。また、AIMの部分ペプチドを合成しそれらのフェントン反応阻害活性を調べたところ、11アミノ酸残基からなる鉄イオン結合性ペプチドを見出した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、鉄イオンを特異的に結合してROS発生を強力に阻害するAIMの機能が、11アミノ酸残基からなる部分配列により再現されることを明らかにできた。この成果は、多様な生理活性を示すAIMの新しい一面と、新規の生理活性ペプチドを見出した点で画期的と言える。また、鉄イオンによるROS発生を阻害できる新しい生理活性ペプチドは低分子・中分子創薬への応用性を有し、本研究のさらなる新展開が期待できる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は、AIMが持つROS発生阻害配列の生理的な意義の解明を目指す。また、この部分構造を模した分子設計により、ペプチドよりも創薬応用に適した低分子/中分子の擬態化合物を創製にも取り組む。
|
