研究課題
本研究においては、生体防御に関わる複合脂質について、その合成法の確立および関連化合物の合成を行うとともに、得られた化合物をリガンドとする自然免疫受容体あるいは脂質認識タンパク質との分子間相互作用の詳細な解析および生物活性の評価により、我々が最近見出した脂質認識疎水性部位における極性残基部位の結合安定性への寄与の解析と、相互作用を利用した脂質分子の設計、新規有用化合物の創製を目指した。特に、免疫調節に関わる脂質認識受容体、すなわちToll-like receptor(TLR)の中でも脂質認識型受容体であるTLR2あるいはTLR4、および、脂質抗原結合タンパク質のリガンドを中心として、脂質認識部位の解析とリガンド設計、および脂質部位のバリエーションに着目した種々の構造の合成を行った。グリセロ型脂質およびセラミド型脂質について、糖鎖、イノシトール等の極性ヘッドグループを含む骨格合成法を確立し、その合成法を用いて、天然型構造を中心とした種々の免疫調節性複合脂質について世界に先駆けた最初の全合成を達成した。また、これら合成した天然型あるいは設計した複合脂質の免疫調節活性について評価を行い、自然免疫受容体タンパク質の活性を確認した。当初想定していた受容体の他にも認識受容体が存在する可能性を見出し、特にＣ型レクチン受容体等を介したこれまで未知であった活性化経路の解析も同時に行い、構造活性相関解析を行うことに成功した。細胞内挙動を解析するための標識体導入法開発と蛍光標識体合成および生細胞イメージングにも成功した。生細胞イメージングによりTLR2等の脂質認識型受容体の発現がリガンドの細胞内移行と局在に大きな影響を及ぼすことを見出すなど、リガンド分子挙動および活性との相関解析にも成功した。
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