| 研究課題/領域番号 |
17H03059
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
石川 勇人 熊本大学, 大学院先端科学研究部(理), 教授 (80453827)
|
|---|
| 研究分担者 |
谷 時雄 熊本大学, 大学院先端科学研究部(理), 教授 (80197516)
高山 廣光 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90171561)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | 全合成 / モノテルペノイドインドールアルカロイド / 集団的合成 / 生合成模擬的合成 / セコロガニン / 生物活性アルカロイド |
|---|
| 研究実績の概要 |
本研究では、主に高等植物から見出されるモノテルペノイドインドールアルカロイド類の生合成を模倣した集団的全合成研究を主題としている。本年は、本合成で最も重要な生合成中間体「セコロガニン」の不斉全合成を達成し、引き続き生合成を模倣して、生合成上流アルカロイド類に属する5-カルボキシストリクトシジン、ルベニンの全合成を完了した(論文投稿中）。これまで数々の配糖体型モノテルペノイドインドールアルカロイドが見出されてきたが、これまで全合成は完了していなかった。我々の確立した全合成例が世界初である。また、鍵中間体であるセコロガニン合成においては、鍵工程を独自に開発することによって、市販品からわずか１０段階の化学反応で合成でき、加えてグラムスケールで供給することが可能である。さらに5-カルボキシストリクトシジンは９段階、ルベニンは１４段階で全合成を達成した。複雑な構造を持つアルカロイド類を短い工程で合成できた要因は、一重に生合成に倣った集団的全合成というコンセプトによるところが大きい。また、生合成下流のアルカロイド合成においては、セコロガニンアグリコンを７段階で合成し、それを用いたアミノ酸の一種であるトリプトファンのカルボキシ基をシアノ基へと変換した誘導体とのジアステレオ選択的縮合反応を開発した。さらに、このシアノ基は非常に温和な条件で権限的に脱離させることができた（論文作成中）。本手法により、生合成下流のアルカロイド合成群の網羅的全合成の鍵中間体であるガイソシジンの全合成研究が大きく進展した。すでに下流アルカロイドであるストリクトシジンアグリコンの合成は完了した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
高等植物生合成上流の集団的全合成の鍵となるセコロガニン、５ーカルボキシストリクトシジンの全合成は完了した。ここから、２年間という期間を残して、これら中間体が得られたことは本研究を遂行する上で非常に大きな進展である。また、セコロガニンをグラムスケールで供給できるようになったことも本研究を大きく進展させる。生合成下流のアルカロイド合成においては、未だ鍵化合物であるガイソシジンにはたどり着いていないが、残り数段階まで来ている。半年以内には完了することが見込まれるため、こちらも順調である。生合成上流アルカロイド合成に関してはすでに論文投稿中である。また、本研究における有機分子触媒反応開発から派生し、新たなアルカロイド合成研究もスタートした。素反応開発に関してはすでに論文掲載が決まっており、本研究からの波及効果として位置づけられる(Organic Letters掲載決定）。以上の理由から、おおむね順調に進展しているとさせていただいた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
生合成上流アルカロイド類の集団的全合成では、すでにセコロガニンの全合成が完了しているため、本化合物を基質とした生合成模擬的手法による骨格変換反応を開発する。合成標的はマクロリジン、ビンコシド、ストリクトスアミド、デオキシアジフォリン、デオキシプミロシドとする。一方、生合成下流のアルカロイド群の集団的全合成のため、まずはガイソシジンの全合成およびグラムスケール供給を目指す。さらに、生合成模擬的骨格変換を開発し、生合成下流の共通中間体ガイソシジンからラジマルを経由してランセオミジン、クアテルノリンおよび関連アクアミリン型アルカロイドの合成を目指す。更に、ガイソシジンからサルパギン型アルカロイドであるポリネウリジン、タベルプシチンを、続いてゲルセミン型アルカロイドであるゲルセミンの合成を達成する。生合成模擬的な骨格変換反応においてはモノテルペノイドインドールアルカロイド群の生合成に関して第一人者である共同研究者の高山と相談しながら進める。従って、本合成の達成に伴って、モノテルペノイドインドールアルカロイド群の生合成経路を化学合成により証明することも重要な目的である。合成により得られるアルカロイドライブラリーは共同研究者の谷により、抗腫瘍活性、抗菌活性を始めとした生物活性試験を行い、天然物の新たな価値を見出す。
|
