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2019 年度 実績報告書

生合成を模倣するモノテルペノイドインドールアルカロイド類の集団的全合成研究

研究課題

研究課題/領域番号 17H03059
研究機関熊本大学

研究代表者

石川 勇人  熊本大学, 大学院先端科学研究部(理), 教授 (80453827)

研究分担者 谷 時雄  熊本大学, 大学院先端科学研究部(理), 教授 (80197516)
高山 廣光  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90171561)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワードインドールアルカロイド / 集団的全合成 / 生合成模擬的合成 / Pictet-Spengler反応 / キニーネ / ストリクトシジン
研究実績の概要

本研究は高等植物から見出されるモノテルペノイドインドールアルカロイド類の生合成を模倣した集団的全合成および医薬品化学への展開を目的としている。昨年度から継続していた鍵中間体セコロガニンを用いた5ーカルボキシストリクトシジンおよびルベニンの全合成を完了し、論文として発表した(Chemistry-A European Journal)。さらに、モノテルペノイドインドールアルカロイドに属する重要天然物のキニーネの全合成を達成し、論文として発表している(Chemical Science)。本合成により、近年、不斉有機触媒として利用されるキニーネのエナンチオマーの量的供給が可能となった。引き続き、生合成模擬的なジアステレオ選択的Pictet-Spengler反応を開発し、セコロガニンとトリプタミンからモノテルペノイドインドールアルカロイド類の共通中間体であるストリクトシジンの全合成に成功した。また、Pictet-Spengler環化反応の検討では、様々な誘導体を用いて反応を行い、加えて計算科学的なメカニズム解析により、極めて新規性の高い反応機構を提案することができた。ストリクトシジンから集団的全合成へと展開し、ストリクトアミド、ナウクレオシドA、シモシド、ジヒドロカダンビンの全合成を達成した。いずれの合成も世界初の合成である。現在、生物活性スクリーニングを行なっており、その後論文として発表する予定である。一方、本研究の一環として新しいインドール合成法の開発を行った。芳香環の炭素とヒドロキシアミドの窒素との間に、酸化的に炭素―窒素結合を形成しながら、インドール環を構築できるこれまでにない新しい反応形態の反応である。通常取り扱いが難しい電子豊富なインドール環を収率良く合成することができる。本成果も論文として発表した(Organic Letters)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、3年目終了までに生合成上流のモノテルペノイドインドールアルカロイド類の集団的全合成はほぼ完了し、論文として発表できる段階まで来ている(一部は既に発表した)。さらに本研究の一環として、新たにキニーネの全合成を達成し、加えて、特異な炭素ー窒素結合形成による新規インドール合成法を開発するに至った。2019年度は、本研究課題から三報の学術論文を発表することができた。一方で、生合成下流のアルカロイド合成に関しては未だなされていないため、残り1年で終わらせるべき研究課題である。しかしながら、準備段階である共通中間体のストリクトシジンのグラム合成には成功しているため、次年度の網羅的合成研究は順調に進むと考えている。以上の理由からおおむね順調に進展しているとさせて頂いた。

今後の研究の推進方策

昨年度まで生合成上流に位置する配糖体型モノテルペノイドインドールアルカロイド類の集団的全合成はほぼ終了したため、至急生合成下流アルカロイドの全合成研究に移行する。生合成下流アルカロイド群の集団的全合成では、2つの鍵中間体を経由する予定となっている。一つはストリクトシジン、さらにその下流に位置するガイソシジンである。我々はすでにストリクトシジンのグラムスケール全合成を達成しており、本年度はまず、ストリクトシジンからガイソシジンへの効率的変換方法の確立を目指す。ストリクトシジンからの工程数は4段階以下を設定している。引き続き、ガイソシジンを基質とし、サルパギン型、アクアミリン型、ガルドネラミン型、ゲルセミン型アルカロイド類の生合成フローに沿った集団的全合成を行う。合成したアルカロイド類は抗腫瘍活性、抗菌活性などの生物活性スクリーニングを行い、有用な生物活性が見出された場合は構造活性相関研究へと展開する。研究期間後半に入り、当初の予定通り研究は進展しているため、大幅な変更は無いが残り期間は1年である。時間的制約があるため、大学院生3名体制で本研究の年度内完遂を目指す。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] バントン工科大学(インドネシア)

    • 国名
      インドネシア
    • 外国機関名
      バントン工科大学
  • [雑誌論文] Diaryliodonium Salt-Mediated Intramolecular C-N Bond Formation Using Boron-Masking N-Hydroxyamides2020

    • 著者名/発表者名
      Makoto Matsumoto, Kohei Wada, Kazuki Urakawa, Hayato Ishikawa*
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 22 ページ: 781-785

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.9b04076

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Naturally-Occurring Polyamines as Nematode Meloidogyne incognita Attractants2020

    • 著者名/発表者名
      Morihiro Oota, Allen Y.-L. Tsai, Dan Aoki, Yasuyuki Matsushita, Syuuto Toyoda, Kazuhiko Fukushima, Kentaro Saeki, Kei Toda, Laetitia Perfusion-Barbeoch, Bruno Fakery, Hayato Ishikawa*, Shinichiro Sawa*
    • 雑誌名

      Molecular Plant

      巻: 13 ページ: 658-665

    • DOI

      10.1016/j.molp.2019.12.010

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 5,6-Dihydro-α-pyrones from the Leaves of Cryptocarya pulchinervia (Lauraceae)2020

    • 著者名/発表者名
      Lia D. Juliawaty*, Pramukti N, Ra'idah, Syawal Abdurrahman, Elvira Hermawati, Anita Alni, Marselina I. Tan, Hayato Ishikawa, Yana M. Syah
    • 雑誌名

      Journal of Natural Medicines

      巻: 74 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s11418-020-01397-7

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Total Syntheses of (-)-Secologanin, (-)-5-Carboxystrictosidine, and (-)-Rubenine2019

    • 著者名/発表者名
      Kenta Rakumitsu, Jukiya Sakamoto, Hayato Ishikawa*
    • 雑誌名

      Chemistry A European Journal

      巻: 25 ページ: 8996-9000

    • DOI

      10.1002/chem.201902073

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enantioselective Total Synthesis of the Unnatural Enantiomer of Quinine2019

    • 著者名/発表者名
      Shinya Shiomi, Remi Misaka, Mayu Kaneko, Hayato Ishikawa*
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 10 ページ: 9433-9437

    • DOI

      10.1039/C9SC03879E

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ビスオルトキノン含有[11]フェナセン誘導体の合成研究と段階的なレドックススイッチングへの展開2020

    • 著者名/発表者名
      青木楓、川畑佑太、石川勇人
    • 学会等名
      日本化学会第100回春季年会
  • [学会発表] (R)-α-シアノトリプタミンとセコロガニン誘導体を基質とするジアステレオ選択的Pictet-Spengler反応2020

    • 著者名/発表者名
      坂元寿輝弥、楽満憲太、石川勇人
    • 学会等名
      日本化学会第100回春季年会
  • [学会発表] 亜麻仁ムシゲル由来線虫誘引物質の単離および構造解析2020

    • 著者名/発表者名
      岩本裕佳、Allen Yi-Lun Tsai、大田守浩、小竹敬久、澤進一郎、石川勇人
    • 学会等名
      日本化学会第100回春季年会
  • [学会発表] 配糖体型モノテルペノイドインドールアルカロイド類の網羅的全合成2019

    • 著者名/発表者名
      楽満憲太、坂元寿輝弥、石川勇人
    • 学会等名
      第61回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] 空気中で安定な、電気を流す多環芳香族ラジカル2019

    • 著者名/発表者名
      石川勇人
    • 学会等名
      新技術説明会 2019
    • 招待講演
  • [学会発表] 植物アルカロイドの実践的全合成を目指して2019

    • 著者名/発表者名
      石川勇人
    • 学会等名
      令和元年度有機合成セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 植物由来インドールアルカロイド配糖体の生合成フローに沿った集団的全合成研究2019

    • 著者名/発表者名
      楽満憲太、坂元寿輝弥、石川勇人
    • 学会等名
      第9回CSJフェスタ2019
  • [学会発表] Total Synthesis of the Unnatural Enantiomer of Quinine2019

    • 著者名/発表者名
      Hayato Ishikawa
    • 学会等名
      12th International Joint Symposium on Organic Synthesis International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Total Syntheses of (-)-Secologanin, (-)-5-Carboxystricosidine, and (-)-Rubenine2019

    • 著者名/発表者名
      Kenta Rakumitsu, Jukiya Sakamoto, Hayato Ishikawa
    • 学会等名
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • 国際学会
  • [備考] 石川研究室ホームページ

    • URL

      http://www.sci.kumamoto-u.ac.jp/~ishikawa/ishikawa-lab/Top.html

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公開日: 2021-01-27  

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