補体様分泌因子とグルタミン酸受容体クロストークによるシナプス成熟の分子機構解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03562
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松田 恵子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383765)
• 研究分担者: 荒井 格 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00754631)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: シナプス / 海馬 / グルタミン酸受容体

研究実績の概要

申請者はシナプス形成分子としての分泌性 C1q ファミリー分子が、それぞれ特異的シナプスで機能し、またシナプスによって結合パートナーを変えシナプスに多様性を生じさせうる分子基盤であることを明らかとしてきた。Cbln1 は、小脳平行線維シナプスにおいてシナプス前部、後部に存在するneurexin 受容体GluD2受容体とそれぞれ結合し、C1qlファミリー分子はシナプス後部のカイニン酸受容体に結合する。C1qlはカイニン酸受容体のシナプス後部への集積を推し進め、シナプス応答を増大させるが、これを急性切片のみならず、培養細胞レベルでも確認することができた。またシナプス後部に集積したカイニン酸受容体は、シナプス前部後部の機能的分化を引き起こすことを発見した。これにはC1qlとの結合は関与しておらず、またシナプス前部にneurexin受容体は集積していないことから、あらたなシナプス前部における結合パートナー分子候補と、その結合様式を明らかとした。
また、構造生物学の発達によって、CblnやC1qlファミリーにおいて、パートナー受容体との結合を担う領域も明らかとなった。このような知見をもとにシナプスで特異的な機能を持たせる分子を設計し、神経活動を外的に調節するツールを開発した。AMPA型グルタミン酸受容体に結合するNP1とCbln1の機能領域を基にした新規人工コネクター分子CPTXは、興奮性シナプス形成を推し進め、カイニン酸受容体に結合する C1ql のドメインとCbln1の機能領域を融合させたCbln-C1qlは、野生型C1ql分子よりもさらに強力に、培養神経細胞上のカイニン酸受容体をシナプス後部に集積させる機能があることを発見した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] MRC Laboratory of Molecular Biology,(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: MRC Laboratory of Molecular Biology,
• [雑誌論文] Calsyntenin-3 interacts with both α- and β-neurexins in the regulation of excitatory synaptic innervation in specific Schaffer collateral pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: H. Kim, D. Kim, J. Kim, H-Y. Lee, D. Park, H. Kang, K. Matsuda, F. H. Sterky, M. Yuzaki. J. Y. Kim, S-Y. Choi, J. Ko, J. W. Um
  • 雑誌名: J Biol Chem . 巻: 295 ページ: 9244-9262
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.013077
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits (2020)
  • 著者名/発表者名: K.Suzuki, J.Elegheert, I.Song, H.Sasakura, O.Senkov, K.Matsuda, W.Kakegawa, A.J. Clayton, V.T. Chang, M. Ferrer-Ferrer, E.Miura, R.Kaushik, M.Ikeno, Y.Morioka, Y.Takeuchi, T. Shimada, S. Otsuka, S. Stoyanov, M. Watanabe, K. Takeuchi, A. Dityatev, A. R. Aricescu, M. Yuzaki
  • 雑誌名: Science. 巻: 369 ページ: -
  • DOI: 10.1126/science.abb4853
• [学会発表] てんかんの病態原理に関与する分泌型シナプスオーガナイザーによるシナプス制御・神経回路機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田恵子
  • 学会等名: 2020年度 生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Bridge across synaptic cleft via C1q family proteins and their receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Matsuda
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 公益財団法人ブレインサイエンス振興財団 廣川 信隆 (編集), 板東 武彦 (編集)
  • 総ページ数: 担当部分 23ページ
  • 出版者: アドスリー
  • ISBN: 978-4-904419-99-1