疫学解析と自然発症型モデル動物解析の融合による閉塞性肺疾患の包括的理解と創薬研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03570
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: COPD / ENaC / 上皮細胞 / GLP-1 / 尿酸 / 肥満 / 糖尿病

研究実績の概要

当初予定通り，βENaC-Tgマウスを用いた既知の因子の妥当性検証・論文化を行った．その結果，1)GLP-1， 2)肥満・糖尿病， 3)尿酸が，閉塞性肺疾患病態に与える影響についての分子基盤を明らかにすることに成功した．1)について： 正常気道上皮細胞株 (16HBE14o-) ・COPDモデル細胞株 (β/γENaC-16HBE14o-) を用いたin vitro解析およびWT・βENaC-Tgマウスを用いたin vivo解析の結果より，COPD肺組織におけるGLP-1受容体シグナルは，粘液発現を促進し，肺病態を悪化させることを示した (Nohara et al., BBRC. 2020)． 2)について： COPD・2 型糖尿病合併症モデルマウスを作製し, 合併症がCOPD肺病態に与える影響について検討した．その結果，肥満誘導性 2 型糖尿病併発は，飽和脂肪酸による”肺組織インスリン抵抗性”により，COPD肺病態を悪化させることが示唆された (投稿準備中).
3)について：　COPDに着目し，尿酸に着目し，その病態生理の理解と治療標的の妥当性を検証した．その結果, 内因性抗酸化物質である尿酸が，COPD雌マウスやヒト高齢女性の肺機能に対し，保護作用を有する因子であることを明らかにした (Fujikawa et al., Antioxidants. 2020)．上記以外にも，天然物メリンジョやその標的因子であるDsb-ALのAdiponectinや呼吸機能に与える効果（Oniki et al., Sci Rep. 2020a; Oniki et al., Sci Rep. 2020b)や抗菌薬Azithromycinが呼吸機能に与える影響などについても明らかにした (Fujikawa et al., Biol Pharm Bull. 2020).

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Georgia State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Georgia State University
• [雑誌論文] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Kawakami T, Nakashima A, Miyata K, Watanabe T, Fujikawa H, Nakashima R, Nasu A, Eto Y, Takahashi N, Nohara H, Suico M.A., Kotani S, Obata Y, Seguchi Y, Saruwatari J, Imafuku T, Watanabe H, Maruyama T, Kai H, Shuto T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trimerization and genotype-phenotype correlation of COL4A5 mutants in Alport syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamura Misato、Yamamura Tomohiko、Omachi Kohei、Suico Mary Ann、Nozu Kandai、Kaseda Shota、Kuwazuru Jun、Shuto Tsuyoshi、Iijima Kazumoto、Kai Hirofumi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Azithromycin inhibits constitutive airway epithelial sodium channel activation <i>in vitro</i> and modulates downstream pathogenesis <i>in vivo</i>. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa Haruka、Kawakami Taise、Nakashima Ryunosuke、Nasu Aoi、Kamei Shunsuke、Nohara Hirofumi、Eto Yuka、Ueno-Shuto Keiko、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 725-730
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-01091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性腎炎アルポート症候群の原因タンパク質Type IV collagen α3α4α5の三量体形成を標的とした治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 ページ: 413～417
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cell-based high-throughput screening method to directly examine transthyretin amyloid fibril formation at neutral pH (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Okada M, Mizuguchi M, Kluve-Beckerman B, Kanenawa K, Isoguchi A, Misumi Y, Tasaki M, Ueda A, Kanai A, Sasaki R, Masuda T, Inoue Y, Nomura T, Shinriki S, Shuto T, Kai H, Yamashita T, Matsui H, Benson MD, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 11259～11275
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.007851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アンメットメディカルニーズの高い難治性疾患への挑戦 - ミッションに基づくアカデミア天然物創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛
  • 学会等名: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] Alport 症候群におけるコラーゲン受容体 discoidin domain receptor 2の機能解明に向けた基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [学会発表] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] COPDモデルマウスに対する甲状腺ホルモン経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第83回日本呼吸器学会・日本結核病学会 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会 九州支部 秋季学術講演会
• [学会発表] Drug discovery for Alport Syndrome by screening of natural products library (2019)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Jun Kuwazuru, Kohei Omachi, Misato Kamura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [学会発表] 各種アミロイドーシスに対するアミロイドブレーカーの探索研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 亮子、寺西 ゆり子、帖佐 圭佑、植田 光晴、橋本 那美、山縣 章正、中野 義雄、福島 友太朗、小澤 享子、Mary Ann Suico、首藤 剛、安東 由喜雄、甲斐 広文
  • 学会等名: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [学会発表] 線虫の健康寿命ハイスループットスクリーニングシステム (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野 義雄
  • 学会等名: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [学会発表] 閉塞性肺疾患動物モデルにおける酸化ストレス (2019)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛
  • 学会等名: 第17回酸化ストレス・抗酸化セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性腎炎Alport症候群に対する代謝異常の改善を企図したmetforminの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 閉塞性肺疾患と亜鉛の意外な関係性～亜鉛トランスポーターの観点から (2019)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、亀井 竣輔、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] Therapeutic potential of metformin in novel murine COPD model mice with diffuse-type emphysema (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 竜之介
  • 学会等名: 第2回Young Investigator’s Respiratory Symposium(YRS)
• [学会発表] Unique splicing switches of ZIP2 and SIGIRR genes controls mucus hypersecretory and hyperinflammatory phenotypes in Cystic fibrosis airway eipthelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛
  • 学会等名: 第2回Young Investigator’s Respiratory Symposium(YRS)
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic potential of metformin in novel COPD mouse model with diffuse-type emphysema (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Nakashima, Hirofumi Nohara, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Kasumi Maruta, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Noriki Takahashi, Aoi Nasu, Mary-Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
  • 学会等名: ASCB|EMBO 2019 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a high-throughput screening system to evaluate nephrin expression on plasma membrane (2019)
  • 著者名/発表者名: Misato Kamura
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Recent progress on high throughput screening-based search for therapeutic reagents against Alport syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Kai, Mary Ann Suico, Tsuyoshi Shuto, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Haruka Kojima, Kohei Omachi
  • 学会等名: The 2019 International workshop on Alport Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] Mild electrical stimulation with heat shock attenuates the skin inflammation in mouse model of psoriasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Tsurekawa
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology Milan 2019
  • 国際学会
• [備考] 女性における尿酸高値の意外な功名―加齢・病態時の肺機能を保護する作用―
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/88633
• [備考] 高齢者の肺機能の維持に重要な新たな因子を同定― DsbA-Lの多彩な作用点が明らかに！ ―
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87872
• [備考] インドネシア原産の樹木「メリンジョ」種子抽出物の 健康増進や肥満・糖尿病改善作用のメカニズムを解明
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87060