妊娠免疫機構を利用したヒト化マウス体液性免疫評価システムの確立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03571
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 亀谷 美恵 東海大学, 医学部, 准教授 (50338787)
• 研究分担者: 真鍋 良幸 大阪大学, 理学研究科, 助教 (00632093) ; 伊藤 亮治 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長代理 (60425436)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ヒト化マウス / 乳がん患者 / 妊娠免疫

研究実績の概要

本研究では、ヒトIL-4 を発現するNOG マウスに健常者および乳がん患者末梢血単核球(PBMC)を移植し、HER2 ペプチドワクチンを接種する系を用いて、担がん免疫環境を有するマウスの確立に成功した。担がん環境では細胞障害性T細胞の減少・特異抗体産生能の低下が生じ、PD-1 抗体投与を行なっても、乳がん患者移植ではCD25陽性活性化細胞障害性T細胞の有意な増加が観察されないという結果を得た。そこで今年度はこれらの免疫抑制現象がストレスホルモンであるグルココルチコイドによるのかを明らかにするため、短時間でグルココルチコイド処理した健常者PBMCあるいは妊娠時に産生されるプロゲステロンで処理した健常者PBMCをそれぞれNOG-hIL-4-Tgマウスに移植し、HER2部分ペプチドであるCH401MAPを免疫して、免疫応答の相違を確認した。その結果、グルココルチコイド処理細胞を移植したマウスではヘルパー細胞の増加と抗原特異的抗体産生の抑制という,癌患者PBMC移植と類似の現象が観察された。一方、プロゲステロン処理では細胞障害性T細胞数の増加や抗体産生能の維持が観察された。
また、今年度は全身にヒトPZPを発現するNOGマウスを確立し、健常者PBMCを移植した結果、短期的には、PZPはヒトTリンパ球の組織内浸潤を抑制する傾向が観察された。特に顕著なのは肺であった。脾臓はむしろ、肥大しているがリンパ球は少ない傾向が示された。以上の結果より、妊娠時に体内で増加するサイトカインであるIL-4、 妊娠ステロイドホルモンのプロゲステロン、妊娠関連プロテアーゼインヒビターであるPZPすべては、それぞれ異なる免疫調節機能を持ち、これらの効果を組み合わせることによって、GVHDを抑制しつつ個別の免疫応答を維持・解析していくことが可能と考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Capturing differential 1 allele-level expression and genotypes of all classical HLA loci and haplotypes by a new capture RNA-Seq method. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yamamoto, Shingo Suzuki, Akiko Mizutani, Atsuko Shigenari, Sayaka Ito, Yoshie Kametani, Shunichi Kato, Marcelo Anibal Fernandez-Vina, Makoto Murata, Satoko Morishima, Yasuo Morishima, Masafumi Tanaka, Jerzy K Kulski, Seiamak Bahram, Takashi Shiina
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human PZP and common marmoset A2ML1 as pregnancy related proteins. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Ishimoto H, Izumi SI, Seki T, Kinami R, Otomo A, Takahashi K, Kametani F, Hirayama N, Sasaki E, Shiina T, Sakabe K, Mikami M, Kametani Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 5088
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-020-61714-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient synthesis of antigenic trisaccharides containing N-acetylglucosamine: protection of NHAc as NAc2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui, M.; Sianturi, J.; Masui, S.; Tokunaga, K.; Manabe, M.; Fukase, K
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 2020 ページ: 1802-1810
  • DOI: DOI: 10.1002/ejoc.201901809.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis for Glycan-receptor binding by mumps virus hemagglutinin-neuraminidase (2020)
  • 著者名/発表者名: Forgione, R. E.; Carluccio, C. C.; Kubota, M.; Manabe, Y.; Fukase, K.; Molinaro, A.; Hashiguchi, T.; Marchetti, R.; Silipo, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 10 ページ: 1589.
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-020-58559-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Humanized Mice as an Effective Evaluation System for Peptide Vaccines and Immune Checkpoint Inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kametani Y, Ohno Y, Ohshima S, Tsuda B, Yasuda A, Seki T, Ito R, Tokuda Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: pii:E6337
  • DOI: doi: 10.3390/ijms20246337.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Syntheses and Functional Studies of Self-Adjuvanting Anti-HER2 Cancer Vaccines. (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng Q, Manabe Y, Kabayama K, Aiga T, Miyamoto A, Ohshima S, Kametani Y, Fukase K.
  • 雑誌名: Chem Asian J. 巻: 14 ページ: 4268-4273
  • DOI: doi: 10.1002/asia.201901002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Association between Swine Leukocyte Antigen Class II Haplotypes and Reproduction Traits in Microminipigs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando A, Imaeda N, Matsubara T, Takasu M, Miyamoto A, Oshima S, Nishii N, Kametani Y, Shiina T, Kulski JK, Kitagawa H.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 8 ページ: pii: E783.
  • DOI: doi: 10.3390/cells8080783.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exacerbation of pathogenic Th17-cell-mediated cutaneous graft-versus-host-disease in human IL-1β and IL-23 transgenic humanized mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Katano I, Otsuka I, Hanazawa A, Takahashi T, Kawai K, Yagoto M, Goto M, Ogura T, Takahashi R, Ito M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 516 ページ: 480-485.
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2019.06.094.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in Allergy Research Using Humanized Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Maruoka S, Gon Y, Katano I, Takahashi T, Ito M, Izuhara K, Nunomura S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: pii: E2740.
  • DOI: doi: 10.3390/ijms20112740.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒト化マウスの作製とヒト疾患モデルへの応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 雑誌名: 実験動物技術 巻: 54 ページ: 85-90
• [雑誌論文] ヒト化IL-3/GM-CSFトランスジェニックマウス (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 533-537
• [雑誌論文] The core fucose on an IgG antibody is an endogenous ligand of Dectin-1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe, Y.; Marchetti, R.; Takakura, Y.; Nagasaki, M.; Nihei, W.; Takebe, T.; Tanaka, K.; Kabayama, K.; Chiodo, F.; Hanashima, S.; Kamada, Y.; Miyoshi, E.; Dulal, H. P.; Yamaguchi, Y.; Adachi, Y.; Ohno, N.; Tanaka, H.; Silipo, A.; Fukase, K.; Molinaro, A
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed 巻: 58 ページ: 18697-18702.
  • DOI: DOI: 10.1002/anie.201911875
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterisation of the dynamic interactions between complex N-glycans and human CD22. (2019)
  • 著者名/発表者名: Carluccio, C. D.; Crisman, E.; Manabe, Y.; Forgione, R. E.; Lacetera, A.; Amato, J.; Pagano B.; Randazzo, A.; Zampella, A.; Lanzetta, R.; Fukase, K.; Molinaro, A.; Crocker, P. R.; Martin-Santamaria, S.; Marchetti, R.; Silipo A.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 21 ページ: 129-140
  • DOI: DOI: 10.1002/cbic.201900295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of α-Gal Antibody Conjugates to Increase Immune Response by Recruiting Natural Antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sianturi, J.; Manabe, Y.; Li, H-S.; Chiu, L-T.; Chang, T-C.; Tokunaga, K.; Kabayama, K.; Tanemura, M.; Takamatsu, S.; Miyoshi, E.; Hung, S-C.; Fukase, K.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 58 ページ: 4574-4578.
  • DOI: DOI:10.1002/anie.201812914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD4. A and CD4. B recognizing monoclonal antibody can detect Th activation condition of Microminipigs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shino Ohshima, Tatsuya Matsubara, Hitoshi Kitagawa, Asako Ando, Yoshie Kametani
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Development of new antibacterial monoclonal antibodies against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mao Suzuki, Shino Ohshima, Eisaku Yoshihara, Satomi Asai, Hayato Miyachi, Yoshie Kametani
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Progesterone effects on pregnant humoral immunity using humanized mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ohno, Tomoka Shimizu, Hirofumi Kashiwagi, Yumiko Goto, Toshiro Seki, Ryoji Ito, Hitoshi Ishimoto, Yoshie Kametani
  • 学会等名: 第14回国際生殖免疫学会
  • 国際学会
• [学会発表] マイクロミニピッグにおけるSLAハプロタイプとCD4遺伝子多型の免疫学的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原 達也、吉田 亮佑、今枝 紀明、亀谷 美恵、 矢原 芳博、大場 恵典、北川 均、安藤 麻子
  • 学会等名: 第28回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] グルココルチコイドおよびプロゲステロンのリンパ球活性化に対する影響の比較解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水智香、大木廉太郎、大野裕介、関敏郎、和泉俊一郎、亀谷美恵
  • 学会等名: 日本下垂体研究会第34回学術集会
• [学会発表] 6.NOG-hIL-4-Tgマウスを用いた乳がん患者免疫応答とグルココルチコイドの関連性解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大野裕介、大木廉太郎、大島志乃、津田万里、關敏郎、伊藤亮治、亀谷美恵
  • 学会等名: 日本下垂体研究会第34回学術集会
• [学会発表] 乳癌新規ペプチドワクチン開発のためのヒト化マウスモデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 田俊輔、大木廉太朗、宮本あすか、伊藤亮治、津田万里、亀谷美恵
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会総会
• [学会発表] CD4亜型マイクロミニピッグのT細胞活性化にともなうSLAクラスI 分子発現の動態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島志乃、北川均、松原達也、安藤麻子、亀谷美恵
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会総会
• [学会発表] ヒト化マウスNOGマウスを用いたヒト妊娠免疫の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大野裕介、宮本あすか、清水智香、柏木寛史、伊藤亮治、關敏郎、亀谷美恵
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会総会
• [学会発表] Synthesis and immunological evaluation of self-assembling CH401 epitope peptide and adjuvant as anti-breast cancer vaccine candidate. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taku Aiga, Yoshiyuki Manabe, Kazuya Kabayama, Shino Ohshima, Yoshie Kametani, and Koichi Fukase,
  • 学会等名: 第56回ペプチド討論会
• [学会発表] 新規がん免疫療法の開発を目指したハイブリッド複合糖質の合成とその機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真鍋良幸、Tsung-Che Chan、Julinton Sianturi、藤本ゆかり、大島志乃、亀谷美恵、樺山一哉、深瀬浩一
  • 学会等名: 第38回日本糖質学会年会
• [学会発表] Development of human neutrophils in hG-CSF knockin NOG mouse transferred with human HSC (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Ito,
  • 学会等名: 103rd American Assosiation of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代型免疫系ヒト化マウスと創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第６６回日本実験動物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances in GVHD study using humanized mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Ito
  • 学会等名: hu-NITシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Beta-lactoglobulin-induced passive systemic anaphylaxis model using humanized NOG hIL-3/GM-CSF Tg mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [備考] 亀谷研究室
  • URL: http://kamelab.med.u-tokai.ac.jp/index.html