アルツハイマー病変形成を促進する新たなモデルマウスの開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03574
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 木村 展之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (80392330)
• 研究分担者: 小木曽 昇 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 実験動物管理室, 室長 (40638350) ; 下田 修義 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 再生再建医学研究部, 室長 (90416173)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: モデルマウス開発 / 実験動物学 / 発生工学 / 老化 / 神経変性疾患

研究実績の概要

本研究は、脳の老化を加速化することでアルツハイマー病変の形成を促進し、より効率的にアルツハイマー病の研究を進めることを可能とするための新たなモデルマウス開発を目的としている。
昨年度までの研究成果により、タモキシフェン誘導下において軸索輸送モーター蛋白質Dyneinに対するgRNAを脳神経系細胞特異的に発現するマウス（SynI-CreERT2/Dynein-gRNA/LSL-Cas9）の確立に成功した。そこで、生後4週齢、および3カ月齢期の同マウスにタモキシフェンを連続5日間投与し、1カ月間飼育した後に安楽殺解剖を行って脳組織の検索を行ったところ、残念ながらDyneinのノックダウンは確認されずなかった。上記マウスはCre/loxPシステムが作動した細胞でGFPが発現するよう遺伝子設計されているため、脳神経系におけるGFPの発現レベルを検索したところ、残念ながらほとんど陽性が確認できなかった。これらの結果から、今回作成したマウスは生後4週齢を過ぎると、十分にタモキシフェンによる遺伝子発現誘導が生じない可能性が示唆された。
一方、Dyneinの輸送に関与する因子のうち、培養細胞を用いたスクリーニングによってβアミロイド蛋白質（Aβ）の細胞内蓄積を促進する新規因子を同定することに成功したため、同因子をターゲットとした全身性ノックアウトマウスを作出したところ、胎生死が起こらずにノックアウトマウスを作成することに成功した。今後は、同マウスの解析を進めつつ、既存のアルツハイマー病モデルマウスと交配させてアルツハイマー病変の形成が加速化されるか否かを検証する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular dissection of ALS-linked TDP-43: involvement of the Gly-rich domain in interaction with G-quadruplex mRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro A, Kimura N, Noma T, Shimo-Kon R, Ishihama A, Kon T.
  • 雑誌名: FEBS letter 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13800.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in p3-Alcβ37 and p3-Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ-secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Omori C, Kimura A, Saito H, Kimura N, Gupta V, Pedrini S, Hone E, Chatterjee P, Taddei K, Kasuga K, Ikeuchi T, Waragai M, Nishimura M, Hu A, Nakaya T, Meijer L, Maeda M, Yamamoto T, Masters CL, Rowe CC, Ames D, Yamamoto K, Martins RN, Gandy S, Suzuki T.
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia 巻: 5 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 老化に伴うエンドサイトーシスの破綻とアルツハイマー病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村展之.
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会
  • 招待講演
• [学会発表] Upregulation of autophagy interrupts exosome secretion to augment endocytic disturbance and enhance intracellular accumulation of Abeta. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Koinuma S, Shimozawa N, Yasutomi Y
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーの促進はエンドサイトーシス障害を増悪して細胞内Aβの蓄積を増加する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村展之, 鯉沼真吾, 下澤律浩, 保富康弘.
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会
• [学会発表] Traffic Jam Hypothesis: Endocytic Disturbance & Alzheimer’s Disease Pathology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura N.
  • 学会等名: NEURO2019（日本神経化学会、日本神経科学会 合同大会）
  • 招待講演
• [学会発表] Traffic Jam仮説：老化に伴う細胞内膜輸送系の変化とアルツハイマー病態. (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村展之.
  • 学会等名: 第31回日本老年学会
  • 招待講演