Wntシグナルの新規標的制御異常による大腸腫瘍の発生機序の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03575
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• 研究分担者: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843) ; 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: がん / シグナル伝達 / Wnt

研究実績の概要

令和元年度は、古典的Wntシグナル(β-catenin/TCF)の活性化により発現が負に制御される転写因子interferon regulatory factors 1 (IRF1)について、その発現抑制機序の解明を試みた。β-cateninをsiRNAでノックダウンした際に、RNAの有意な増加はないにもかかわらずIRF1タンパク質が増加すること、プロテオソーム阻害剤であるMG132 によってもIRF1が増加すること、さらにβ-cateninのノックダウンによりIRF1のユビキチン化が減少することから、Wntの活性化によりIRF1タンパク質のユビキチン化が促進し、タンパク質が不安定化されて減少することが明らかとなった。またIRF1タンパク質のユビキチン化に関係するE3リガーゼや脱ユビキチン化酵素に着目してsiRNAスクリーニングを行ったところ、脱ユビキチン化酵素USP1が関与する可能性が示された。そこでUSP1をノックダウン、あるいはUSP1の特異的阻害剤で機能抑制したところ、Wntの活性化によるIRF1の増加が抑制された。そこでWntシグナルがどのようにUSP1の機能に影響を及ぼすか検討したところ、Wnt活性化がUSP1に結合するタンパク質UAF1の発現を抑制することを見出した。これらの結果からWnt活性化がUAF1を抑制し、UAF1に結合するUSP1の機能抑制を通じてIRF1タンパク質分解を促進することが示唆された。本発見は、古典的Wntシグナルがβ-catenin/TCF転写複合体の活性誘導を通じて下流遺伝子の発現を増加させるとともに、脱ユビキチン化酵素を通じてタンパク質を不安定化し調節することを示した初めてのものである。本結果は、論文(Ohsugi T, et al. Oncogene, 38(32):6051-6064, 2019.)として報告された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguch K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64(8) ページ: 729-740
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese society for cancer of the colon and rectum (JSCCR). Importance of gastric cancer for the diagnosis and surveillance of Japanese Lynch syndrome patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Arai M, Ishioka C, Iwama T, Kaneko S, Matsubara N, Moriya Y, Nomizu T, Sugano K, Tamura K, Tomita N, Yoshida T, Sugihara K, Naruse H, Yamaguchi K, Nojima M, Nakamura Y, Furukawa Y
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 1187-1194
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0674-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep sequencing across germline GWAS signals relating to breast cancer events in women receiving aromatase inhibitors for adjuvant therapy of early breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ingle JN, Kalari KR, Momozawa Y, Kubo M, Furukawa Y, Shepherd LE, Ellis MJ, Goss PE, Barman P, Carlson EE, Sinnwell JP, Tang X, Goetz MP, Chen BE, Cairns J, Weinshilboum RM, Wang L
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 29(8) ページ: 183-191
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000382
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38(32) ページ: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • 査読あり
• [学会発表] ロングリードシーケンスによるリンチ症候群患者のミスマッチ修復遺伝子の構造異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志, 笠島 理加, 清水 英悟, 高根 希世子, 池上 恒雄, 山口 類, 井元 清哉, 宮野 悟, 古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌においてWnt /β-カテニンシグナルはインターフェロン制御因子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大杉友之, 山口貴世志, 池上恒雄, 高根希世子, 篠崎大, 矢野秀朗, 釣田義一郎, 古川洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa, Jun-ichiro Inoue.
  • 学会等名: Cell Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-exome sequencing of high-grade fetal lung adenocarcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Suzuki, Rika Kasajima, Tomoyuki Yokose, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Yoichi Furukawa, Satoru Miyano3 Emi Yoshioka, Kota Washimi, Yoichiro Okubo, Kae Kawachi, Yohei Miyagi
  • 学会等名: The 16th Korean-Japanese Conjoint Slide Conference of International Academy of Pathology
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/research/