研究課題
RBがん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、腫瘍内不均一性、未分化性、上皮間葉転換等の誘導に寄与する。我々は、このようなコンテクストにおけるRB機能の分子基盤を探索してきた。脂質代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM(phosphoglycerate mutase)1,2がRBの重要な標的であるという発見を突破口に、RBが、これまで知られてきた組織特異的転写因子との協調作用に加え、細胞の代謝を調節する事によって、組織細胞分化や腫瘍の未分化性を制御する可能性を見出している。本研究では、様々な悪性進展のコンテクストにおいてRBの代謝制御機能を網羅的に探索することによって、がんの新規治療標的を見出すことを目的とした。本年度までに、RBがPGAM1、PGAM2を制御する転写機序をそれぞれ明らかにした。加えて、RB-PGAM1、 RB-PGAM2機軸がRB依存的な脂肪分化、筋分化において果たす役割もそれぞれ解明した。RB-SREBP1複合変異マウスのデータを解析・統合し、ヒトデータベースの解析も加味することによって、RB-SREBP1基軸の臨床的意義を解明しつつある。RB-ELOVL6, RB-SCD1 複合変異マウスを解析、ELOVL6欠失背景がRBヘテロ型マウスの寿命を延長する知見を得た。様々ながん細胞株においてELOVL6を発現抑制したところ、多くの細胞株でG1細胞周期停止がおこることを見出した。RB不活性化によってコレステロール依存的にアンドロゲン受容体の核内移行が起こることを見出した。
2: おおむね順調に進展している
本年度までに、RBがPGAM1、PGAM2を制御する転写機序をそれぞれ明らかにした。RB-PGAM1、 RB-PGAM2機軸がRB依存的な脂肪分化、筋分化において果たす役割もそれぞれ解明した。RB-SREBP1マウスのデータを解析・統合、ヒトデータベースの解析も加味し、その臨床的意義を解明した。RB-ELOVL6, RB-SCD1 複合変異マウスを解析、ELOVL6欠失背景がRBヘテロ型マウスの寿命を延長する知見を得た。RB不活性化によってコレステロール依存的にアンドロゲン受容体の核内移行が起こることを見出した。これらは、ほぼ計画通りに進行している。
本年度は、PGAM1転写制御領域のエピジェネティクス解析を進め、RB-KDM5A複合体の関与に関し検討を行う。RB 不活性細胞のメタボローム解析、13Cフラックス解析を総合的に検討し、RBによる中心代謝制御の全貌を把握する。PGAM過剰発現ががん幹細胞様の活性を抑制する、また逆に、PGAM発現抑制がそれを亢進する現象を突破口に、変異体の解析も加え、PGAMのがん制御機構を解明する。様々ながん細胞においてELOVL6の発現抑制を行い、がん治療標的としてのELOVL6のPOCを得る。ELOVL6の発現抑制が脂質代謝に与える影響をメタボローム解析によって探索する。RB不活性化によって生じる去勢抵抗性とコレステロール代謝の関係を解明する。RBによる腫瘍微小環境の制御の代謝的基盤を解明する。
すべて 2019 2018 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) 備考 (1件)
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