| 研究実績の概要 |
RBがん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、腫瘍内不均一性、未分化性、上皮間葉転換等の誘導に寄与する。我々は、このようなコンテクストにおけるRB機能の分子基盤を探索してきた。脂質代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM1,2がRBの重要な標的であるという発見を突破口に、RBが、組織特異的転写因子やクロマチン修飾因子群との協調作用に加え、細胞の代謝を調節する事によって、組織細胞分化や腫瘍の未分化性を制御する可能性を見出している。本研究では、様々な悪性進展のコンテクストにおいてRBの代謝制御機能を網羅的に探索することによって、がんの新規治療標的を見出すことを目的とした。本年度は、RBがPGAM1、PGAM2を制御することの詳細な分子機構とその臨床的意義を明らかにした。乳がんや肺がんにおけるELOVL6の阻害が、細胞周期停止を誘導すること、この時、セラミド類やスフィンゴミエリン類の著名な変化が起こることを観察した。ELOVL6阻害の効果と相乗的に作用する化合物を探索し、あるキナーゼの阻害剤を見出した。ELOVL6阻害はこのキナーゼの活性を上昇させることも判った。肝細胞がんをDCK4/6阻害剤で処理することによってRBの機能を復活させると、細胞老化や細胞死が誘導される事が判った。RB機能亢進と相乗的に作用する化合物を探索し、やはりあるキナーゼの阻害剤を見出した。RB機能亢進は、核酸代謝の異常によって、このキナーゼの活性を上昇させることも判った。RBが脂肪酸酸化を制御する事によって腫瘍微小環境を調節する機構を解明した。RBの代謝制御における新規作用の探索から、いままで蓄積した知見を応用しての新規がん治療法への開発へと進んでいる。
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