新規S100受容体による原発巣転移前がん微小環境構築とがん転移動力獲得の分子機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03577
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
• 研究分担者: 山本 健一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (00711798) ; 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40518297) ; 村田 等 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 炎症 / がん / S100A8/A9 / S100A8/A9受容体 / 転移

研究実績の概要

臓器指向性転移を誘導する新規S100A8/A9受容体群(S100 Soil Sensor Receptors: SSSRs)の作動原理を解明し、論文として発表することを目指した。SSSRsの内、MCAMとNPTNβに関する転移動力供給のシグナル伝達メカニズムが不明であったが、研究からMCAMとNPTNβの下流活性化アダプター因子、Mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAPKKK)、責任転写因子、そしてその転写因子によって活性化される重要遺伝子を同定することができ、転移動力を引き出す各々の下流信号伝達を解明するに至った。
解析の結果、メラノーマでは、MCAM→TPL2(MAPKKK)→ETV4(転写因子)→MMP25(浸潤誘導基質分解酵素)が、乳がんでは、MCAM→TPL2(MAPKKK)→ETV4(転写因子)→ZEB1(上皮間質転換誘導転写因子)が、肺がんでは、NPTNβ→RAS & TRAF2(アダプター因子)→NFIA/NFIB(転写因子)→SPDEF(転写因子)が転移を促す重要信号伝達経路として新規に同定することができた。これらの信号伝達の転移への重要性は、最終年度計画の動物実験でも証明でき、3つの論文として発表することができた（Cancer Lett 2019, Int J Cancer 2019, Mol Carcinog 2019）。さらに、SSSRsが乳酸トランスポーターと結合して、細胞内および細胞外のpHを制御することを新たに見出し、この効果も転移の促進に関わっている可能性を示すことができた。成果を論文として発表するに至った（Transl Oncol 2020）。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PLOD2 Is Essential to Functional Activation of Integrin β1 for Invasion/Metastasis in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueki Y, Saito K, Iioka H, Sakamoto I, Kanda Y, Sakaguchi M, Horii A, Kondo E.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 100850
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100850.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAPK pathway alterations correlate with poor survival and drive resistance to therapy in patients with lung cancers driven by ROS1 fusions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Schoenfeld AJ, Siau E, Lu YC, Tai H, Suzawa K, Kubota D, Lui AJ, Qeriqi B, Mattar M, Offin M, Sakaguchi M, Toyooka S, Drilon A, Rosen N, Kris MG, Solit DB, de Stanchina E, Davare MA, Riely GJ, Ladanyi M, Somwar R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3321.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S100 Soil Sensor Receptors and Molecular Targeting Therapy Against Them in Cancer Metastasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 3 ページ: 100753
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100753.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] exSSSRs (extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins work as prominent decoys to S100A8/A9-induced lung tropic cancer metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 ページ: 3138-3145
  • DOI: 10.1002/ijc.31945.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 145 ページ: 569-575
  • DOI: 10.1002/ijc.31982.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor 4α regulates megalin expression in proximal tubular cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Hara A, Sakaguchi M, Nangaku M, Inoue Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 17 ページ: 87-92
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.11.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroplastin-β mediates S100A8/A9-induced lung cancer disseminative progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Kinoshita R, Ruma IMW, Sato H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 58 ページ: 980-995
  • DOI: 10.1002/mc.22987.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular S100A11 Plays a Critical Role in Spread of the Fibroblast Population in Pancreatic Cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Yamamoto KI, Tomonobu N, Murata H, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika IW, Chen Y, Kinoshita R, Yamamura M, Fujiwara H, Mitsui Y, Araki K, Futami J, Saito K, Iioka H, Ruma IMW, Putranto EW, Nishibori M, Kondo E, Yamamoto Y, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: 27 ページ: 713-727
  • DOI: 10.3727/096504018X15433161908259.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of neratinib against lung cancer cells harboring HER2 oncogene alterations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogoshi Y, Shien K, Yoshioka T, Torigoe H, Sato H, Sakaguchi M, Tomida S, Namba K, Kurihara E, Takahashi Y, Suzawa K, Yamamoto H, Soh J, Toyooka S.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 17 ページ: 2729-2736
  • DOI: 10.3892/ol.2019.9908.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Convenient methodology for extraction and subsequent selective propagation of mouse melanocytes in culture from adult mouse skin tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sumardika IW, Chen Y, Inoue Y, Yamauchi A, Yamamoto KI, Murata H, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 9 ページ: 100619
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 452 ページ: 178-190
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crumbs3 is a critical factor that regulates invasion and metastasis of colon adenocarcinoma via the specific interaction with FGFR1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iioka H, Saito K, Sakaguchi M, Tachibana T, Homma K, Kondo E.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 145 ページ: 2740-2753
  • DOI: 10.1002/ijc.32336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Tomonobu N, Watanabe M, Kinoshita R, Sumardika IW, Youyi C, Murata H, Yamamoto KI, Sadahira T, Rodrigo AGH, Takamatsu H, Araki K, Yamauchi A, Yamamura M, Fujiwara H, Inoue Y, Futami J, Saito K, Iioka H, Kondo E, Nishibori M, Toyooka S, Yamamoto Y, Nasu Y, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: 27 ページ: 945-956
  • DOI: 10.3727/096504019X15555408784978.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 21 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histidine-rich glycoprotein augments natural killer cell function by modulating PD-1 expression via CLEC-1B. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Wake H, Teshigawara K, Wang D, Sakaguchi M, Otsuka F, Nishibori M.
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: 7 ページ: e00481
  • DOI: 10.1002/prp2.481.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PODXL1 promotes metastasis of the pancreatic ductal adenocarcinoma by activating the C5aR/C5a axis from the tumor microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iioka H, Maruyama S, Sumardika IW, Sakaguchi M, Kondo E.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 21 ページ: 1121-1132
  • DOI: 10.1016/j.neo.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Novel biologics to prevent cancer metastasis, (2019)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: The 9th International DAMPs and Alarmins Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 超高効率遺伝子発現ベクターの開発とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清
  • 学会等名: 資生堂特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] Prevention of Aging Process: Biomolecular insight, Specific title: A Novel Tumor Suppressor, REIC/Dkk-3 Gene Identified by Our In Vitro Transformation Model of Normal Human Fibroblasts Works as a Potent Therapeutic Anti-tumor Agent (2019)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: National Symposium and Workshop in Anti-Aging Medicine (NASWAAM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] S100 family protein: its role in inflammation associated with aging, Specific title: Prevention of cancer metastasis on the basis of identification of novel S100 protein sensor receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: National Symposium and Workshop in Anti-Aging Medicine (NASWAAM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 肺炎症性疾患の予防及び/又は治療剤 (2019)
  • 発明者名: 阪口政清、豊岡伸一、木下理恵、荒木恒太
  • 権利者名: 岡山大学、新潟大学、群馬大学、川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-197222
• [産業財産権] 抗S100A8/A9抗体とその用途 (2019)
  • 発明者名: 阪口政清、豊岡伸一、冨田秀太、枝園和彦、木下理恵 他
  • 権利者名: 岡山大学、新潟大学、群馬大学、川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2019/16100
  • 外国