| 研究実績の概要 |
がん幹細胞は非常に多くのがん細胞を産生する能力と抗がん剤抵抗性を併せ持つ細胞であり，抗がん剤治療を免れたがん幹細胞は再発を引き起こす原因となる．本研究では慢性骨髄性白血病(CML)のマウスモデルを用いて, 生体内でのCMLのがん幹細胞(CML幹細胞)の維持における幹細胞制御因子Lgr4の役割を解明するとこを目的とした研究を行った．
H31(R1)年度，Lgr4遺伝子の発現レベルが10%に低下しているLgr4遺伝子トラップ(gt)マウスを用いて，生体内でのCML幹細胞の機能解析を行なった．まず，Lgr4 gtマウス由来の造血幹細胞にレトロウイルスベクターを用いてBCR-ABL1-ires-EGFP遺伝子を導入し，レシピエントマウスに移植を行なってCMLマウスモデルを構築した．野生型マウス由来のCML幹細胞を移植したマウスでは移植から60日以内に全てのマウスがCMLを発症して死亡した．それに対して，Lgr4 gtマウス由来のCML幹細胞を移植したマウスでは60%のマウスでCMLを発症せず生存することが明らかとなった．また，CML発症マウスの骨髄中のEGFP+cKit+Sca1+分化マーカー陰性CML幹細胞の評価を行なった．その結果，Lgr4 gtマウス由来CML幹細胞は，野生型マウス由来のCML幹細胞と比較して，頻度，並びに細胞数が減少していることが明らかとなった．さらに，末梢血中の白血病細胞の解析を行なった結果，Lgr4 gtマウス由来のCMLマウスでは，EGFP陽性CML細胞の頻度が低下していることが明らかとなった．
以上の結果から，Lgr4 gtマウス由来のCML幹細胞は自己複製能が低下しており，Lgr4はCML幹細胞の維持に重要な役割を担うことが判明した．すなわち，Lgr４を介するシグナル伝達経路は抗がん剤抵抗性を克服する治療法開発のターゲットとなることが示唆された．
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