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研究代表者がDNA損傷によって惹起される細胞死誘導リン酸化酵素として同定したDYRK２は、これまでの内外の研究から癌に抑制的に働くことが、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、肝臓癌などで報告されている。本研究ではDYRK２の癌抑制機構について、その幹細胞性と転移における役割に注目しながら検証を進めている。これまでに乳癌におけるDYRK２の役割について、幹細胞性の制御をふまえた動物実験モデルで検証した結果、DYRK2は乳癌細胞の増殖、進展・転移抑制を担う重要な分子であることが判明した。一方で、他の癌腫では個体レベルでは不明であった。そこで肝癌細胞で検証したところ、DYRK2を発現低下させると、c-Myc発現が亢進し、細胞周期進行が認められ、Xenograftモデルにおける肝癌細胞の腫瘍形成能も亢進した。このことから、DYRK2は、肝癌細胞の増殖、腫瘍形成能の抑制に機能することが示唆された。次に、アデノウイルスベクターを用いて、肝癌細胞にDYRK2を過剰発現させ、抗腫瘍効果を検討した。その結果、DYRK2を過剰発現させた肝癌細胞では、細胞増殖、細胞周期の遅延が認められ、p53リン酸化を介したアポトーシスも亢進した。また、アデノウイルスベクターを用いてDYRK2を過剰発現させると、Xenograftモデルにおける肝癌細胞の腫瘍形成能を顕著に減少させ、抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。さらに、DYRK2発現は、肝癌患者の予後不良と逆相関しており、DYRK2が肝癌の予後予測因子となりうることも明らかとなった。以上のことより、DYRK2は、今後、肝癌に対する新たな遺伝子治療法開発に向けた有用なターゲットとなりうることが示された。
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