オルガノイド培養による胆道・膵臓腫瘍細胞バンクの構築と個別化治療への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03592
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90360114)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 胆道・膵臓がん / オルガノイド / ドラッグリポジショニング / 既存薬 / 抗真菌薬

研究実績の概要

難治性がんの代表である胆道がんならびに膵臓がんの多くは、現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、化学療法による根治はほとんど望めないのが現状である。胆道・膵臓がんの本態を十分に反映した明確なモデルが存在しなかったことが、効果的な新薬の開発を妨げている要因として考えられている。
近年、組織幹細胞を3次元で培養することで、生体内の組織構造体をin vitroで再現するオルガノイド培養技術が開発された。これまでに我々は、胆道がんおよび膵臓がんの患者より提供されたがん組織を用いてオルガノイドを樹立し、1年以上にわたり安定的に培養・維持することに成功した。これらの患者由来の胆道・膵臓がんオルガノイドは、生体内の腫瘍と組織学的にも機能的にも極めて高い類似性を示しており、薬剤の抗腫瘍効果を評価する上で極めて優れたモデルといえる。
樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて、既存薬ライブラリーを使ってスクリーニングを行った。ヒット化合物の多くはゲムシタビンなどの既存の抗腫瘍薬であったが、興味深いことに、ヒット化合物の中に、これまでに抗腫瘍作用が報告されていないアモロルフィンやフェンチコナゾールなどの抗真菌薬および脂質異常症治療薬であるセリバスタチンなどが含まれていた（Saito Y et al. Cell Rep. 27, 1265, 2019）。アモロルフィンおよびフェンチコナゾールは、本来は白癬菌（水虫）の治療薬であるが、ドラッグリポジショニングにより、胆道がんや膵臓がんを最小限の副作用で効率的に抑制する新たな予防・治療薬の強力な候補になると考えられる。
今後、臨床応用に展開するため、既存薬のin vivoでの増殖抑制効果を確認し、非臨床POCの取得を行う。さらに、既存薬をリード化合物として構造展開を行うことで、胆道・膵臓がん細胞の増殖をより強力に抑制する画期的な低分子医薬品を開発する。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Olivia Newton-John Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Olivia Newton-John Institute
• [雑誌論文] Establishment of Patient-Derived Organoids and Drug Screening for Biliary Tract Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Muramatsu T, Kanai Y, Ojima H, Sukeda A, Hiraoka N, Arai E, Sugiyama Y, Matsuzaki J, Uchida R, Yoshikawa N, Furukawa R, Saito H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 27 ページ: 1265-1276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.088.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic Profiling of Biliary Tract Cancer Cell Lines Reveals Molecular Subtypes and Actionable Drug Targets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lau DK, Mouradov D, Wasenang W, Luk IY, Scott CM, Williams DS, Yeung YH, Limpaiboon T, Iatropoulos GF, Jenkins LJ, Reehorst CM, Chionh F, Nikfarjam M, Croagh D, Dhillon AS, Weickhardt AJ, Muramatsu T, Saito Y, Tebbutt NC, Sieber OM, Mariadason JM.
  • 雑誌名: iScience 巻: 21 ページ: 624-637
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.10.044.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of human hepatic progenitor cells with regenerative and metabolic capacities from primary hepatocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuda T, Matsuzaki J, Yamaguchi T, Yamada Y, Prieto-Vila M, Hosaka K, Takeuchi A, Saito Y, Ochiya T.
  • 雑誌名: Elife 巻: 8 ページ: e47313
  • DOI: 10.7554/eLife.47313.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of an organoid bank of biliary tract and pancreatic cancers and its application for personalized therapy and future treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 34 ページ: 1906-1910
  • DOI: 10.1111/jgh.14773.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose Depletion Enhances the Stem Cell Phenotype and Gemcitabine Resistance of Cholangiocarcinoma Organoids through AKT Phosphorylation and Reactive Oxygen Species. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, Saito Y, Manabe H, Nakaoka T, Uchida R, Furukawa R, Muramatsu T, Sugiyama Y, Kimura M, Saito H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: E1993
  • DOI: 10.3390/cancers11121993.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating microRNA-1246 as a possible biomarker for early tumor recurrence of hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Toyoda H, Matsuzaki J, Saito Y, Kumada T, Tada T, Kaneoka Y, Maeda A, Yokoo H, Ogawa K, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Yazawa K, Takeda K, Kunisaki C, Ogushi K, Moriya S, Hara K, Nozaki A, Kondo M, Fukuda H, Numata K, Tanaka K, Maeda S, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 ページ: 810-822
  • DOI: 10.1111/hepr.13338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A new 3D co-culture model of intrahepatic cholangiocarcinoma organoids and hepatic stellate cells in a microfluidic device. (2019)
  • 著者名/発表者名: 須田雄大、齋藤義正、齋藤英胤
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Organoid培養法により樹立した腸管上皮幹細胞に対するNMN (Nicotinamide mononucleotide) による抗老化効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野上和幹、内田諒英、梶山洋平、鈴木裕佳水、齋藤義正、木村真規、齋藤英胤
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] オルガノイド培養による難治性がんの前臨床モデルの確立と創薬研究への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 義正， 村松 俊英，齋藤 英胤
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [備考] 慶應義塾大学プレスリリース
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2019/4/24/28-52550/