骨軟部腫瘍の網羅的ゲノム解析に基づく遺伝子異常の機能解析と新規治療薬探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03596
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 平田 真 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (50401071)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / ゲノム解析

研究実績の概要

i. 解析対象とする遺伝子異常の選定：脱分化型脂肪肉腫において遺伝子発現がコピー数依存的に変化している遺伝子群を対象として機能解析を進めた。コピー数依存的に発現の変化しているJUN、DNM3、DNM3OS、TAF9B、DGKQ、STX18に着目し、これらの遺伝子発現について高発現群と低発現群の2群に分け、予後との相関を確認した所、DGKQおよびTAF9Bにおいて、高発現群において有意に予後が悪いことが確認された。
ii. 遺伝子異常の細胞レベルでの機能解析：iで選定した遺伝子異常についてin vitroでの機能解析を引き続き行う。遺伝子発現の亢進により予後の悪化を認めたDGKQ、STX18について発現ベクターを作成し、マウス胎児線維芽細胞やヒト線維芽細胞肉腫細胞株HT1080などに強制発現させ、増殖能、浸潤能、遊走能等を評価した。コントロール群と比較し強制発現群では特にこれらの細胞機能の有意な変化を認めなかった。
iii. 遺伝子異常のマウスモデルでの機能解析：ヒトIDH1/2遺伝子変異を軟骨特異的に発現する軟骨肉腫モデルマウスより腫瘍組織および正常軟骨組織を採取し、20検体についてRNAシークエンス解析を実施した。対照群と比較して遺伝子変異群では成長板軟骨において軟骨細胞の肥大分化に関わる重要な遺伝子群の発現が変化していた。また、腫瘍組織においては軟骨組織と比較して、AKT/PI3KシグナルやIntegrinシグナルなどの経路が亢進していることが明らかとなった。特にAKT/PI3Kシグナルは転移巣においても亢進が確認され、同シグナル経路が腫瘍の進展に重要な役割を持っている可能性が示唆された。
iv. 新規治療標的候補となった遺伝子異常に対するドラッグスクリーニング：iiiで得られたシグナル経路解析の結果に基づいてAKT/PI3Kシグナルを中心とした分子標的薬の選定を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Trans-biobank analysis with 676,000 individuals elucidates the association of polygenic risk scores of complex traits with human lifespan (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaue Saori、FinnGen、Kanai Masahiro、Karjalainen Juha、Akiyama Masato、Kurki Mitja、Matoba Nana、Takahashi Atsushi、Hirata Makoto、Kubo Michiaki、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Daly Mark J.、Kamatani Yoichiro、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 26 ページ: 542～548
  • DOI: 10.1038/s41591-020-0785-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dimensionality reduction reveals fine-scale structure in the Japanese population with consequences for polygenic risk prediction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaue Saori、Hirata Jun、Kanai Masahiro、Suzuki Ken、Akiyama Masato、Lai Too Chun、Arayssi Thurayya、Hammoudeh Mohammed、Al Emadi Samar、Masri Basel K.、Halabi Hussein、Badsha Humeira、Uthman Imad W.、Saxena Richa、Padyukov Leonid、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Kamatani Yoichiro、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 1569
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15194-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel uterine leiomyoma GWAS locus in a Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kensuke、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 1024
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58066-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS of 165,084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba Nana、Akiyama Masato、Ishigaki Kazuyoshi、Kanai Masahiro、Takahashi Atsushi、Momozawa Yukihide、Ikegawa Shiro、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Kubo Michiaki、Kamatani Yoichiro、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Human Behaviour 巻: 4 ページ: 308～316
  • DOI: 10.1038/s41562-019-0805-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated exome and RNA sequencing of dedifferentiated liposarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Makoto、Matsuda Koichi、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5683
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13286-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of autozygosity with a broad range of human phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: ClarkDW、Hirata M、Wilson JF、 et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4957
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12283-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS of mosaic loss of chromosome Y highlights genetic effects on blood cell differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Terao Chikashi、Momozawa Yukihide、Ishigaki Kazuyoshi、Kawakami Eiryo、Akiyama Masato、Loh Po-Ru、Genovese Giulio、Sugishita Hiroki、Ohta Tazro、Hirata Makoto、Perry John R. B.、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Kubo Michiaki、Kamatani Yoichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4719
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12705-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterizing rare and low-frequency height-associated variants in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Masato、Hirata Makoto、Kamatani Yoichiro、 et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4393
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12276-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional variants in ADH1B and ALDH2 are non-additively associated with all-cause mortality in Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaue Saori、Akiyama Masato、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Kubo Michiaki、Kamatani Yoichiro、Okada Yukinori
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 28 ページ: 378～382
  • DOI: 10.1038/s41431-019-0518-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda Tatsuo、Low Siew-Kee、Akiyama Masato、Hirata Makoto、Ueda Yutaka、Matsuda Koichi、Kimura Tadashi、Murakami Yoshinori、Kubo Michiaki、Kamatani Yoichiro、Okada Yukinori
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 28 ページ: 95～107
  • DOI: 10.1038/s41431-019-0495-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline Pathogenic Variants in 7636 Japanese Patients With Prostate Cancer and 12?366 Controls (2019)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Yukihide、Iwasaki Yusuke、Hirata Makoto、Liu Xiaoxi、Kamatani Yoichiro、Takahashi Atsushi、Sugano Kokichi、Yoshida Teruhiko、Murakami Yoshinori、Matsuda Koichi、Nakagawa Hidewaki、Spurdle Amanda B、Kubo Michiaki
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 112 ページ: 369-376
  • DOI: 10.1093/jnci/djz124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Massively parallel sequencing of tenosynovial giant cell tumors reveals novel CSF1 fusion transcripts and novel somatic CBL mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Yusuke、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 145 ページ: 3276～3284
  • DOI: 10.1002/ijc.32421
  • 査読あり
• [雑誌論文] GWAS of smoking behaviour in 165,436 Japanese people reveals seven new loci and shared genetic architecture (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba Nana、Akiyama Masato、Ishigaki Kazuyoshi、Kanai Masahiro、Takahashi Atsushi、Momozawa Yukihide、Ikegawa Shiro、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、Kubo Michiaki、Okada Yukinori、Kamatani Yoichiro
  • 雑誌名: Nature Human Behaviour 巻: 3 ページ: 471～477
  • DOI: 10.1038/s41562-019-0557-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide meta-analysis identifies multiple novel loci associated with serum uric acid levels in Japanese individuals (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatochi Masahiro、Hirata Makoto、Matsuo Hirotaka、 et al.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 ページ: 115
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0339-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide gene?smoking interaction study of 387,272 individuals identifies new loci associated with serum lipids (2019)
  • 著者名/発表者名: Malik R、Hirata M、Dichgans M、et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 ページ: 636～648
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0378-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NCCオンコパネルを用いたがん遺伝子プロファイリング研究（TOP-GEARプロジェクト第２期）における生殖細胞系列病的バリアント検出症例の特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田辺記子，角南久仁子，市川仁，久保崇 ，加藤護，藤原豊， 下村昭彦，小山隆文，柿島裕樹，北見繭子，清水俊雄，菅野康吉， 平田真，平岡伸介，田村研治，吉田輝彦，藤原康弘，河野隆志 ， 山本昇
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Precision Medicineに向けて求められるチーム医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 真、田辺 記子、吉田 輝彦
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫119例の網羅的ゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 真、浅野 尚文、片山 琴絵、中川 英刀、川井 章、 山口 類、市川 仁、松田 浩一、 骨軟部腫瘍ゲノムコンソーシアム
  • 学会等名: 第52回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] Integrated Exome and RNA Sequencing of Dedifferentiated Liposarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Hirata, Naofumi Asano, Kotoe Katayama, Hidewaki Nakagawa, Akira Kawai, Rui Yamaguchi, Hitoshi Ichikawa, Koichi Matsuda, Japan Sarcoma Genome Consortium
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん関連遺伝子プロファイリング検査における 二次的所見の取り扱い (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 真
  • 学会等名: 第1回遺伝性腫瘍アドバンスドセミナー
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/1212-02/index.html