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2017 年度 実績報告書

進化型抗がん分子標的アルキル化剤開発

研究課題

研究課題/領域番号 17H03602
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

永瀬 浩喜  千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードがんドライバー変異 / ピロールイミダゾールポリアミド / アルキル化剤 / 創薬開発 / 標的探索
研究実績の概要

我々は、ゲノムDNAに配列特異的に薬剤を送達させる技術の確立に精力的に取り組み、腫瘍特異的に薬剤を貯留させ、標的ドライバーオンコジーン(必須癌原遺伝子)の変異アレル発現を抑制し、さらにDNA損傷による細胞死のシグナルをONにすることで、ヒトがん実験動物モデルで変異腫瘍特異的な著名ながんの縮小と担癌マウスの延命効果を示す化合物を合成することを試み検討を行った。さらに本薬剤に腫瘍集積性を持たせることが出来ることを発見したため、より効果的にこの抗腫瘍効果を得る化合物を合成することを試みることとした。本課題では薬剤候補の腫瘍集積機序、標的遺伝子の選択性についての基礎レベルでの検討を行い、創薬開発技術の改善を進め、実際の薬剤の開発に結び付けることを目指している。平成29年度は、免疫チェックポイントを標的にした化合物の合成を行い、国際特許出願を行い、抗腫瘍効果とCD8陽性T細胞の増加をヒト大腸がん移植ヒト化マウスで確認し、アメリカ癌学会で報告した。さらに、KRAS標的遺伝子標的薬剤が膵臓癌にも効果を示すことを確認し、日本癌治療学会のシンポジウムで報告し、論文準備中である。化合物の腫瘍集積性に関しては、化合物の脂溶性化が腫瘍集積性に影響する可能性を報告した(Bioorg Med Chem. 26(9):2337-2344 2018)。
一方、治療標的探索研究として肝がん、神経芽腫のゲノム解析の共同研究及びがんにおけるミトコンドリアゲノム異常の探索結果を報告した。(International Journal of Oncology 52: 441-452, 2018.、Oncotarget 8(64):107513-107529 2017.、Scientific Reports 7, 15535 2017)これらの結果をもとに新たな核内およびミトコンドリアゲノム標的薬剤開発の試みを始めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

KRAS標的化合物に関しては膵臓癌モデルでの効果判定を行い良好な抗腫瘍効果が得られ、研究成果を論文にまとめる作業に入っている。腫瘍集積性に関しては化合物を脂溶性にすることで集積性が生じる可能性を示唆するデータが得られ報告し、今後の研究を進めるきっかけを得ることが出来た。さらに研究を進め腫瘍内で腫瘍ゲノム特異的に作用する薬剤開発の可能性を示唆する機序解明を進める必要がある。他のゲノム標的化合物として進めてきた免疫チェックポイント阻害剤の研究においてヒト化マウスでの移植ヒト腫瘍の増殖抑制と活性化CD8陽性T細胞の増加を認めたことより、さらにこの薬剤候補の研究を進めるうえで勇気づけられる成果を得られた。一方化合物の合成系において新規ペプチド合成機を導入したがこの機器による合成系の確立に時間と労力を要しており、結果的に合成が遅れる原因を作ってしまった。新規ペプチド合成機での薬剤の合成に目途をつけ、今後の研究に役立てていきたい。

今後の研究の推進方策

KR12標的のKRASG12D/V変異は大腸がん、膵がんで高頻度である。一方、肺がんではG12Cが多い傾向にあり、そのほかコドン13や61等の他のコドン、さらにHRASやNRASにも活性化をきたす変異が様々ながんで認められる。KR12の解析結果を参考にして、これらの変異配列を標的としたPDC(PIポリアミド薬剤複合体)化合物を特に頻度が高く評価モデルを有する変異配列から設計を進める。また合成に当たり、複数の標的、例えば相乗的・相加的な効果やsynthetic lethality(合成致死性)が期待できる遺伝子も標的に加えて遺伝子発現抑制を導くことでより腫瘍特異的な致死効果の高い化合物の設計を試みる。さらに最適な脂溶性の性質を保持させ、効率的にEPR、PDT等の効果による腫瘍取込み、集積、貯留が期待できる化合物として設計、合成することで、抗癌薬剤として期待できるPDCを創出する。標的遺伝子としてはRASのみではなく、他のドライバー変異PI3KやMYCの抑制およびがん抑制遺伝子p16の活性化を行う化合物の合成と評価を試みる。さらに既に合成した免疫チェックポイント阻害作用のあるPDCやミトコンドリア集積PDCによる抗腫瘍効果の判定と化合物の最適化を進める。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhanced tumor tissue accumulation/retention in vivo.2018

    • 著者名/発表者名
      Inoue T, Shimozato O, Matsuo N, Mori Y, Shinozaki Y, Lin J, Watanabe T, Takatori A, Koshikawa N, Ozaki T and Nagase H.
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 26 ページ: 2337-2344

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.03.029

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterizing key nucleotide polymorphisms of hepatitis C virus-disease associations via mass-spectrometric genotyping.2018

    • 著者名/発表者名
      Horiuchi Y, Lin J, Shinojima Y, Fujiwara K, Moriyama M, Nagase H.
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 52 ページ: 441-452

    • DOI

      doi: 10.3892/ijo.2017.4209.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of predicted pathogenic mutations in mitochondrial ND genes with distant metastasis in NSCLC and colon cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Koshikawa N, Akimoto M, Hayashi J, Nagase H, Takenaga K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 15535

    • DOI

      doi:10.1038/s41598-017-15592-2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of the Genetic and Clinical Characteristics of Neuroblastomas using Genome-wide Analysis.2018

    • 著者名/発表者名
      Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 18 ページ: 107513-107529

    • DOI

      doi: 10.18632/oncotarget.22495.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 膵・胆道悪性腫瘍の分子診断から治療への動向2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 雑誌名

      胆と膵

      巻: 39 ページ: 299-304

  • [雑誌論文] Cell division cycle 34 is highly expressed in hepatitis C virus-positive hepatocellular carcinoma with favorable phenotypes.2017

    • 著者名/発表者名
      Takagi K, Takayama T, Midorikawa Y, Hasegawa H, Ochiai T, Moriguchi M, Higaki T, Soma M, Nagase H, Fujiwara K.
    • 雑誌名

      Biomed Rep.

      巻: 7 ページ: 41-46

    • DOI

      doi: 10.3892/br.2017.912.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression.2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Y, Ishizuka Y, Hirano T, Nagasaki-Maeoka E, Hoshi R, Yoshizawa S, Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Shinohara K, Fukuda N, Nagase H, Soma M, Koshinaga T, Fujiwara K.
    • 雑誌名

      Med Oncol.

      巻: 34 ページ: 158

    • DOI

      doi: 10.1007/s12032-017-0999-x.

    • 査読あり
  • [学会発表] 「 エピゲノムを基盤とした新規治療戦略 」PIポリアミド化合物によるエピゲノム治療薬開発への挑戦2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第13回 日本癌分子標的治療学会トランスレーショナルリサーチ(TR)ワークショップ
    • 招待講演
  • [学会発表] 『 これからの治療薬 』ポリアミド化合物の開発2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第3回 ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
    • 招待講演
  • [学会発表] ・A pyrrole-limidazole polyamide conjugate targeting KRAS oncogenic mutations is a promising approach against KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nagase,AtushiTakatori,TakayoshiWatanabe,Nobuko Koshikawa,JasonLin,
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Anti-tumor effect and safety of PI polyamide alkylating agent targeting the amplified MYCN gene in neuroblastoma2017

    • 著者名/発表者名
      高取敦志、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、越川信子、若菜茂晴、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第64回 日本実験動物学会総会
  • [学会発表] PI ポリアミドにおける一次構造変化と腫瘍集積性との関連2017

    • 著者名/発表者名
      井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠﨑喜脩、渡部隆義、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第26回 日本癌病態治療研究会
  • [学会発表] がんゲノムを標的にしたピロールイミダゾールポリアミド化合物薬物複合体2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜、越川信子
    • 学会等名
      第21回 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] ピロール・イミダゾール・ポリアミドによる標的ゲノム領域におけるエピジェネティクスへの容喙2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜,高取敦志、越川信子、渡部隆義、井上貴博、クリシュナムーティ サクティシリ、Jason Lin、篠﨑喜脩
    • 学会等名
      第30回モロシヌス研究会
  • [学会発表] 疾患ゲノム標的化合物の開発2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      千葉大学再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 放射性小分子標識腫瘍遺伝子標的アルキル化剤によるin vivoイメー ジング法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      渡部 隆義、篠崎 喜脩、井上 貴博、越川 信子、高取 敦志、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
  • [学会発表] Targeting a PIK3CAgene hotspot mutation with Pyrrole Imidazole polyamide seco-CBI conjugate in cervical cancer2017

    • 著者名/発表者名
      S.Krishnamurthy, A.Takatori, H.Yoda, K.Hiraoka, T.Inoue, Y.Shinozaki, T.Watanabe, N.Koshikawa, H.Nagase
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
  • [学会発表] ピロールイミダゾールポリアミドの疎水性が薬物動態に与える影響2017

    • 著者名/発表者名
      井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠崎喜脩、渡部隆義、 リンジェイソン、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
  • [学会発表] KR12, a KRAS targeting DNA alkylating agent is well tolerated and promising drug candidate for patients with KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第55回 日本癌治療学会学術集会
  • [学会発表] Design of a next-generation affinity-enrichment Chem-seq sequencing procedure to assess the biochemistry of minor-groove-binding pyrrole-imidazole polyamides.2017

    • 著者名/発表者名
      J. Lin、高取敦志、平岡桐子、養田 裕行1、S.Krishnamurthy、井上貴博、渡部隆義、T. Kuo、篠崎喜脩、越川信子、P. Horton、永瀬浩喜
    • 学会等名
      ConBio2017
  • [学会発表] PIポリアミドによる病因性ミトコンドリアDNA変異関連疾患の治療2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬 浩喜
    • 学会等名
      ConBio2017
  • [学会発表] がんのアキレス腱を標的にKRAS変異標的配列特異的アルキル化2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第22回 がん研究会 国際がん化学療法シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 千葉県がんセンター研究所 創薬開発事業

    • URL

      http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/project/souyakukaihatsu.html

  • [備考] 千葉県がんセンター研究所 Facebook

    • URL

      https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/

  • [産業財産権] 新規アルキル化剤2017

    • 発明者名
      永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
    • 権利者名
      永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      WO 2018/056361
    • 外国

URL: 

公開日: 2018-12-17  

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