プレエンプティヴ品質管理を介した不良蛋白質のサーベイランスとその意義

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03657
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 川原 裕之 首都大学東京, 理学研究科, 教授 (70291151)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: preemptive pathway / BAG6 / Ubiquitin / Proteasome / Membrane protein / Protein degradation

研究実績の概要

膜タンパク質の新合成には厳密な品質管理が必須である。最近、このような膜タンパク質新合成の場に、新しい品質管理機構の存在が明確となってきた。膜タンパク質の殆どはシグナル配列依存的に小胞体へと輸送されるが、意外なことに、このプロセスの成功効率は必ずしも高くない。すなわち、最大で40％にものぼる小胞体への移行エラーが生じうるのである。特に、ストレス条件下ではシグナル配列の認識不良、およびトランスロコンからの拒絶などが誘起され、シグナル配列をN末端に持ったまま（正常な小胞体内プロセシングを受けないまま）の不良膜タンパク質が細胞質に蓄積する。凝集性の高い不良膜タンパク質の蓄積を防ぐため、全く新しい「細胞質性」膜タンパク質品質管理機構の存在が予見され、「プレエンプティヴ（pre-emptive : 予防的）」なタンパク質品質管理と名付けられた（Hegde ら, 2006）。しかし、古くから知られる「小胞体内」膜タンパク質品質管理（ERAD など）とは対照的に、その分子的実体は最近まで明らかではなかった。

リボソームで新合成された膜タンパク質は、その少なからぬ割合が不良品として生じてくる。凝集性の高い不良膜タンパク質の蓄積を防ぐため、これらの生合成プロセスは、プレエンプティブ品質管理と呼ばれる新しい品質管理系により監視されている。このシステムの中核として機能するBAG6は、構造不良ポリペプチドが細胞質に露出する疎水性領域を認識し、これらをユビキチン依存的タンパク質分解系に導いている。本研究で我々は、従来はきわめて安定と考えられてきた低分子量Gタンパク質Rab8aが、GDP型特異的に疎水性領域を露出し、プレエンプティブ経路を介して急速分解されることを見いだした。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cambridge/MRC(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Cambridge/MRC
• [雑誌論文] BAG6 contributes glucose uptake by supporting the cell surface translocation of the glucose transporter GLUT4. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mimami, S., Yokota, N., and Kawahara, H.
  • 雑誌名: Biol. Open. 巻: 9 ページ: bio047324
  • DOI: doi:10.1242/bio.047324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic control of Rab-family small GTPases through BAG6. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T., Minami, S., Tajima, K., Tsuchiya, Y., Sakai, N., Suga, K., Hisanaga, S., Obayashi, N., Fukuda, M., and Kawahara, H.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 20 ページ: e46794
  • DOI: DOI: 10.15252/embr.201846794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo, K., Kato, H., Kioka, H., Yamazaki, S., Tsukamoto, O., Nishida, Y., Asano, Y., Imamura, H., Kawahara, H., Shintani, Y., and Takashima, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 294 ページ: 14562-14573
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.RA119.008544
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAS-203, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, suppresses goblet cell hyperplasia and MUC5AC production in rodent models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Demizu, S., Asaka, M., Kawahara, H. and Sasaki, E.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 849 ページ: 22-29.
  • DOI: doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.01.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] BAG6 deficiency induces mis-distribution of mitochondrial clusters under depolarization. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashishita, M., Kawahara, H., and Yokota N.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 9 ページ: 1281-1291
  • DOI: doi: 10.1002/2211-5463.12677
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulatory mechanism for localization of RNA binding protein ZFP36L1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, Y., Noguchi, A., Yokota, N., Kawahara, H.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 不良ポリペプチドを強固に認識する新規プローブDOBLEの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮田宗太郎、川原裕之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [図書] 生化学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.川原 裕之、南 雪也、宮内 真帆、高橋 俊樹
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本生化学会
• [備考] 東京都立大学理学部生命科学科ホームページ
  • URL: https://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche