| 研究課題/領域番号 |
17H03658
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
西村 隆史 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, チームリーダー (90568099)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 生理活性 / シグナル伝達 / 内分泌ホルモン / 糖代謝 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、栄養状態の変化に応じた成長と代謝調節の制御機構を理解することである。成長と代謝の両方を制御する重要な内分泌ホルモンであるインスリン様ペプチドの作用は、栄養状態により厳密に制御されている。申請者は、モデル生物キイロショウジョウバエを用いて、(1)栄養シグナルに応じたインスリン様ペプチド機能調節の破綻が引き起こす環境適応能の低下と(2)成長障害と代謝異常の相互関係、を包括的に解析する。これらの研究を通して、生物個体に備わっている環境適応への恒常性維持機構の解明を目指す。
2017年度の研究実績として、哺乳類の肝臓に相当する脂肪体に着目したグリコーゲン代謝の役割と制御機構を明らかにした（山田ら、Development, 2018）。脂肪体に貯蔵された脂肪体を半定量的に観察する実験系を構築し、様々な栄養条件下および遺伝子変異の影響を検討した。その結果、栄養条件の変化に対して迅速にグリコーゲン合成や分解が起こり、体液中の糖分量の調節に関わることが明らかになった。また、脂肪体グリコーゲン代謝はインスリン様ペプチドによる制御を受ける一方で、グルカゴン機能相同分子の制御は受けないことが明らかになった。グリコーゲン分解による血糖値維持には、内分泌ホルモンの作用ではなく、遊離グルコースを元にした酵素活性の調節が重要である。また、幼虫期と成虫期では、代謝調節機構が異なることが示唆された。本研究成果は、栄養状態の変化に応じた代謝制御機構の理解につながる重要な成果と考える。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2017年度の進歩状況として、脂肪体グリコーゲン代謝の役割と制御機構を明らかにし、論文発表を行った（山田ら、Development, 2018）。この研究過程で、組織中に貯蔵された脂肪体を半定量的に観察する実験系を構築した。その結果、グリコーゲン代謝の飢餓応答は組織により異なることが判明した。哺乳類の肝臓に相当する脂肪体は、迅速に分解が起こり完全に消費される一方で、脳に貯蔵されたグリコーゲンは、飢餓ストレスでは全く分解されない。筋肉中のグリコーゲンは飢餓により分解されるが、ある一定量のグリコーゲンは残ることが分かった。さらに、飢餓応答が明確な脂肪体に着目し、様々な栄養条件下および遺伝子変異の影響を検討した。その結果、グリコーゲン代謝制御に関わる内分泌ホルモンや細胞内シグナル伝達系を明らかにした。また、餌中の糖質の違いによる代謝応答と遺伝子発現応答を明らかにした。本実験系の構築と基礎情報の取得により、今まで報告されていなかった個体レベルでの栄養応答と恒常性維持機構が明らかになった。
当初予定していた研究計画に対して、順調に進展していると判断する。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究過程で、脂肪体グリコーゲン代謝は、発育成長過程により異なることが判明した。同様に、血糖トレハロース代謝や貯蔵脂肪の代謝も、発育時期に応じて栄養環境の変化に対する生理応答が異なることが分かった。今後は、これらの発育時期に依存した代謝応答の生理的意義を解析する。さらに、代謝応答の差違を生み出すシグナル伝達系を解析する。具体的には、組織特異的な遺伝子操作により、代謝変化を誘導するシグナル伝達経路を同定する。さらに、代謝産物の網羅的な解析を経時的に行い、代謝変化の生理的意義を明らかにする。
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