白血病融合遺伝子産物によるHox遺伝子活性化の分子メカニズム

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03679
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 岡 正啓 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (40432504)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: CRM1 / ヌクレオポリン / 融合遺伝子 / 白血病 / HOX

研究実績の概要

本研究ではヌクレオポリン融合遺伝子産物の機能解析を通して、多くの白血病で異常が見られるHOX遺伝子発現制御のメカニズムを明らかにする。
本年度はヒト白血病細胞株を用いた解析を進め、ヌクレオポリン融合遺伝子SET-NUP214発現細胞株では、HOXクラスターに活性化型RNAポリメラーゼIIが集積していることを見出した。さらにCRM1阻害剤で細胞を処理すると、HOXクラスターにおける活性化型RNAポリメラーゼIIが著しく影響を受けることが分かった。一方それ以外のゲノム上の、ほとんどの領域ではCRM1阻害剤の顕著な影響が見られなかったことから、HOXAおよびHOXBクラスター領域で特異的にCRM1依存的なRNAポリメラーゼIIの活性化が起きていることが示唆された。さらにCRM1とSET-NUP214がどのようにHOXクラスターにリクルートされているのかを解析した。SET-NUP214をノックダウンしてもCRM1のHOX領域との結合にはほとんど影響がなかったことから、クロマチン上のCRM1がSET-NUP214をリクルートしている可能性が示唆された。また核外移行シグナル（NES）を有しCRM1と結合することが知られる変異型NPM1についても解析を進めた。その結果、変異型NPM1もCRM1とともにHOXクラスターに結合していること、さらに変異型NPM1発現細胞においてもHOX遺伝子領域の活性化型RNAポリメラーゼIIがCRM1阻害剤に感受性を示すことが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Novel Anti-Flavivirus Drugs Targeting the Nucleolar Distribution of Core Protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga M, Miyamoto Y, Suzuki T, Otani M, Inuki S, Esaki T, Nagao C, Mizuguchi K, Ohno H, Yoneda Y, Okamoto T, Oka M, Matsuura Y.
  • 雑誌名: Virology 巻: 541 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1016/j.virol.2019.11.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 regulates the nuclear export of NF-κB p65 by deacetylating Ran (2019)
  • 著者名/発表者名: Sobuz SU, Sato Y, Yoshizawa T, Karim F, Ono K, Sawa T, Miyamoto Y, Oka M, Yamagata K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 巻: 1866 ページ: 1355-1367
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.05.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromatin-bound CRM1 Recruits SET-Nup214 and NPM1c Onto HOX Clusters Causing Aberrant HOX Expression in Leukemia Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Mura S, Otani M, Miyamoto Y, Nogami J, Maehara K, Harada A, Tachibana T, Yoneda Y, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.7554/eLife.46667.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 核外輸送因子CRM1の新たな機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡正啓
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] マウス精子の形態形成における核輸送分子importin α4の機能的重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、佐々木光穂、宮田治彦、物部容子、赤木謙一、伊川正人、米田悦啓、岡正啓
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] Kpna4 ノックアウトマウスにおける行動異常の分子的背景の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 櫻井航輝、宮本洋一、岡正啓、疋田貴俊
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] エストロゲン受容体αの細胞内移動における分子決定因子の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 盛山哲嗣、米田悦啓、岡正啓、山田雅己
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [図書] タンパク質・RNAの核―細胞質間輸送 (阻害剤・活性化剤ハンドブック) (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、岡正啓、米田悦啓
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所
  • URL: https://www.nibiohn.go.jp/activities/nuclear-transport.html
• [備考] 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト
  • URL: https://www.oka-lab.info/