| 研究課題/領域番号 |
17H03920
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
稲波 修 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10193559)
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| 研究分担者 |
平田 拓 北海道大学, 情報科学研究科, 教授 (60250958)
滝口 満喜 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (70261336)
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 放射線治療 / がん治療 / 代謝標的薬 / 腫瘍学 / 細胞生物学 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的はがん特異的なグルタミン代謝あるいは酢酸代謝経路を詳細にエネルギー代謝の面から検討し、ミトコンドリアのTCA回路やアセチルCoA供給やATP産生、脂肪酸合成などの観点から、標的となる反応系を明らかにして、放射線治療の観点から放射線応答を検討し、がん代謝を標的とした新たながん治療法をめざすものである。一昨年までに新しい知見として固形腫瘍細胞で放射線による電子伝達経路の活性化が起きており、これは放射線に対する生き残りのための適応応答の可能性が高いことが示された。また、グルタミン酸要求性は多くの細胞で見られたが、今まで報告のあるメラノーマ細胞でも酢酸依存性は薬剤を用いた実験で見いだされなかった。本年度はこれに加えて、グルタミン酸要求性の高いヒト肺がん細胞Ａ５４９を中心的に用いて更に検討を加えた。その結果、3Hラベルのグルタミンの取り込みが著しく高く、取り込まれたグルタミンはグルタミン酸に変換し、さらに脂質にまで変換されることが明らかとなった。さらに、このグルタミン酸への変換はグルタミナーゼ（GLS）の阻害剤CB839の事前添加で抑制し、脂質への変換はアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害剤5-tetradecyl-oxy-2-fuoric acid (TOFA)によって有意に阻害された。さらにこのグルタミン代謝（グルタミノリシス）は放射線照射によって24時間後に増大することが明らかとなった。また、CB839阻害剤は成長は放射線照射によって遅延する細胞増殖に対して、さらに抑制すること。この際、この阻害剤により放射線によるATP産生の上昇も阻害された。以上の結果はグルタミン供給が肺がん細胞では重要なエネルギー源であることが示唆され、本研究の目的である代謝標的としてグルタミナーゼが重要な候補になる事が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
すでに、初年度で様々な代謝計測技術の開発が進められ、6種類のがん細胞種での代謝動態の状況とその放射線応答のスクリーニングが進められてきている。その結果、共通するがんの代謝応答としてはミトコンドリア呼吸鎖の活性化、ＴＣＡ回路にグルタミノリシスが深く関わっていることを明らかにしてきた。一つの放射線治療の標的の有力候補としてグルタミナーゼを見付けることが出来た。これまでの2年間で方法論の開発やがん代謝関連を中心に11編の論文を公表する事ができた。当初の目的として掲げたアセテート代謝については以外にも、急性の阻害効果では影響がなかったが、今後、長期的な酢酸関連物質の暴露等を行って、明確にして行きたいと考えている。以上の事から順調に研究成果も上がってきており、「概ね順調に進展している」と判断できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
グルタミノリシスの重要性が明らかになってきたことから、最終年度はこれを中心に据えて、放射線の治療標的としての可能性を更に追求する。そのために以下の研究を推進する。
1）がん細胞死と代謝との関連性を明らかにする必要性がある事から、老化様細胞死、アポトーシス、ネクローシス、分裂期崩壊等の細胞死のどのモードに関連するか明確にする。また、治療的観点から増殖死が重要であることからコロニー形成法による上記のすべての細胞死を網羅する評価法により明らかにする。
2）詳細なグルタミン代謝の経路を明らかにする目的でグルタミン代謝、アスパラギン代謝、酢酸代謝に関連する酵素についてCrispr-Cas9によって酵素欠失細胞を作成し、詳細に代謝産物を調べ、グルタミノリシスの重要性をあきらかにする。
3）さらに担癌マウスでの移植腫瘍系を用いてグルタミン代謝阻害の及ぼす影響についても検討する。
4）解糖代謝系、酢酸代謝系についても放射性同位元素ラベルの2DGやFDGや酢酸を用いて、グルタミンと同様の研究を推進し、グルタミノリシス以外のがん特異的代謝系を明らかにする。
以上の結果、を総合的に統合し、新しい放射線を用いた代謝標的治療の可能性を明らかにする。
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