新規生体脂質の代謝機構と機能の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03980
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐々木 雄彦 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (50333365)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 脂質 / キナーゼ / ホスファターゼ / がん

研究実績の概要

生体膜の主要な構成物質であるリン脂質は、多様な生理機能を有する。申請者は、質量分析によるリン脂質の高感度解析技術を開発した。そして、ホスホイノシタイド群（PIPs）として約20年ぶりの発見となる新規PIPsを見出した。本研究では、新規PIPsの代謝酵素ならびに標的タンパク質を同定し、生理機能を解明する独創的な学術研究を本基盤研究で一気に推進し、新しい研究分野の開拓につながる知見を世界に先駆けて得ることを目的としている。
原がん遺伝子産物PI3Kならびにがん抑制遺伝子産物PTENの過剰発現、発現低下に伴う新規PIPs動態を解析し、これらの酵素が新規PIPsの代謝に関与することを示唆する結果が得られた。PI3Kの関与については、酵素阻害剤を用いた実験結果でも確認された。新規PIPsの作製においては、酵素反応によって高率に合成する方法を見出した。しかし、高度にリン酸化された新規PIPsについてはまだ収率が低いため、改良の余地を残している。Ptenflox/flox マウスと前立腺特異的なプロベイシンプロモーター制御下にCre リコンビナーゼ（Cre）を発現するトランスジェニック（PbCre4 Tg）マウスの交配によって得た前立腺特異的Pten 欠損マウスから前立腺を摘出し、新規PIPsを定量したところ、一部において生後8週目から顕著な増加が認められた。このことは、発がんに先立ち、ある種のPIPsが蓄積することを示しており、がん脂質/oncolipidとしての病態生理的機能を持つ可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規脂質の代謝に関わる、少なくとも二種類の酵素を同定することができた。一方で、一部の新規脂質については、合成方法の確立を試行錯誤している現状である。

今後の研究の推進方策

既知のPIPsの代謝系と新規PIP代謝系がどのくらい重複しているのかについて、昨年度のPI3K/PTEN以外に幅を広げて、PIPs代謝酵素のかかわりを解明する。また、新規脂質が細胞膜のみならず血液中にも存在することから、疾患のバイオマーカーとなる可能性を探るうえでも、病態と関連した血中レベルの変化に関する知見を得たい。

研究成果

• [国際共同研究] Cornell Univ/Harvard Med. Sch/UC Irvine(USA)
  • 国名: USA
  • 外国機関名: Cornell Univ/Harvard Med. Sch/UC Irvine
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Babraham Inst/UCL Cancer Inst(UK)
  • 国名: UK
  • 外国機関名: Babraham Inst/UCL Cancer Inst
• [国際共同研究] IMBA(AUT)
  • 国名: AUT
  • 外国機関名: IMBA
• [雑誌論文] TMEM55a localizes to macrophage phagosomes to downregulate phagocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Morioka Shin、Nigorikawa Kiyomi、Okada Eri、Tanaka Yoshimasa、Kasuu Yoshihiro、Yamada Miho、Kofuji Satoshi、Takasuga Shunsuke、Nakanishi Hiroki、Sasaki Takehiko、Hazeki Kaoru
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 ページ: jcs213272
  • DOI: 10.1242/jcs.213272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 4 enhances prostate cancer progression by upregulating matrix metalloproteinases and stromal cell cytokine production (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang Mingguo、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Koizumi Atsushi、Saito Mitsuru、Tsuruta Hiroshi、Numakura Kazuyuki、Satoh Shigeru、Nanjo Hiroshi、Sasaki Takehiko、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 111780-111794
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTEN Regulates PI(3,4)P 2 Signaling Downstream of Class I PI3K (2017)
  • 著者名/発表者名: Malek M, Kielkowska A, Chessa T, Anderson KE, Barneda D, Pir P, Nakanishi H, Eguchi S, Koizumi A, Sasaki J, Juvin V, Kiselev VY, Niewczas I, Gray A, Valayer A, Spensberger D, Imbert M, Felisbino S, Habuchi T, Beinke S, Cosulich S, Le Novère N, Sasaki T, Clark J, Hawkins PT, Stephens LR
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 68 ページ: 566～580
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.09.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effect and possible clinical efficacy of in vivo inhibition of neutrophil extracellular traps by blockade of PI3K-gamma on the pathogenesis of microscopic polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hirotaka、Matsuyama Yasushi、Araki Sachiko、Koizumi Atsushi、Kariya Yumi、Takasuga Shunsuke、Eguchi Satoshi、Nakanishi Hiroki、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - ページ: 1～12
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1367116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid preserves visual function by maintaining correct disc morphology in retinal photoreceptor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindou Hideo、Koso Hideto、Sasaki Junko、Nakanishi Hiroki、Sagara Hiroshi、Nakagawa Koh M.、Takahashi Yoshikazu、Hishikawa Daisuke、Iizuka-Hishikawa Yoshiko、Tokumasu Fuyuki、Noguchi Hiroshi、Watanabe Sumiko、Sasaki Takehiko、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 12054～12064
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.790568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid acyltransferase 3 tunes the membrane status of germ cells by incorporating docosahexaenoic acid during spermatogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Hishikawa Yoshiko、Hishikawa Daisuke、Sasaki Junko、Takubo Keiyo、Goto Motohito、Nagata Katsuyuki、Nakanishi Hiroki、Shindou Hideo、Okamura Tadashi、Ito Chizuru、Toshimori Kiyotaka、Sasaki Takehiko、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 12065～12076
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.791277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased 16:0/20:4-phosphatidylinositol level in the post-mortem prefrontal cortex of elderly patients with schizophrenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Junya、Nakanishi Hiroki、Kunii Yasuto、Sugiura Yuki、Yuki Dai、Wada Akira、Hino Mizuki、Niwa Shin-Ichi、Kondo Takeshi、Waki Michihiko、Hayasaka Takahiro、Masaki Noritaka、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Yamamoto Sakon、Sato Shinji、Sasaki Takehiko、Setou Mitsutoshi、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 45050～45050
  • DOI: 10.1038/srep45050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hirotaka、Eguchi Satoshi、Sasaki Junko、Kuba Keiji、Nakanishi Hiroki、Takasuga Shunsuke、Yamazaki Masakazu、Goto Akiteru、Watanabe Hiroyuki、Itoh Hiroshi、Imai Yumiko、Suzuki Akira、Mizushima Noboru、Sasaki Takehiko
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] INPP4B is a tumor suppressor in the context of PTEN insufficiency by modulating the levels of PI3K lipid products (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki
  • 学会等名: International Symposium on Imaging Frontier 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんのリン脂質代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第５回 がんと代謝制御研究会
  • 招待講演
• [学会発表] イノシトールリン脂質クオリティとシグナル伝達 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第69回 日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Quality of phosphoinositide in disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [学会発表] 生体脂質を見る 、測る、理解する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第49回 日本臨床検査医学会東北支部総会第28回 日本臨床化学会東北支部総会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性リン脂質シグナルを抑制する SHIP1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第36回 日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] リン脂質のバイオロジー・疾患と質量分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第44回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] イノシトールリン脂質のリポクオリティ解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学・難治疾患研究所・病態生理化学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/pathophysiology/pip/index.html
• [産業財産権] 新規リン脂質およびその利用ならびにリン脂質分離測 (2017)
  • 発明者名: 佐々木雄彦、中西広樹ほか
  • 権利者名: 秋田大学、Japan Lipid Technologies
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2017/ 26563