筋線維芽細胞に特異的に発現する受容体をターゲットにした、革新的線維化治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03984
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 線維化 / 受容体

研究実績の概要

組織における過剰な線維化は、組織を硬くすること等により、各種臓器の機能を大きく低下させる。従って、線維化の制御は、心筋梗塞後の心臓や喫煙による肺線維症、慢性腎不全、さらには脂肪肝等、患者数の多い、実に様々な病気において極めて重要な課題となっている。組織の線維化は、コラーゲン等を産生する筋線維芽細胞という細胞群によって実行される。筋線維芽細胞は、組織が正常な時には存在せず、炎症を契機にして、様々な細胞が分化する事により生じる。
筋線維芽細胞研究のボトルネックの一つとして、厳密な意味での筋線維芽細胞特異的なマーカー受容体が未だ同定されていないことであることが挙げられる。私たちは、そのようなマーカー受容体を探索し、ある受容体が筋線維芽細胞の特異的マーカー蛋白質となりうる可能性を見出した。
昨年度までに、この受容体のノックアウトマウスを作成し、そのマウスに対して心臓の線維化誘導処置を施した所、野生型マウスに比べ、線維化の程度が有意に改善すること、さらには、線維化によって低下する臓器の機能低下がノックアウトマウスにおいて有意に軽減していることを見出した。
そこで本年度は、この受容体のノックアウトマウスの肝臓において線維化誘導処置を施した。その結果、肝臓においても線維化因子の発現が野生型マウスの場合に比して減少することを見出した。一方で、この受容体の遺伝子発現誘導メカニズムは未だ明らかになっていない。そこで、このメカニズムに関して検討をすすめ、受容体の発現を制御するいくつかの転写因子を同定することができた。また、この受容体に対する抗体を作製するため、受容体を安定過剰発現する細胞を樹立した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に記載した計画をほぼ全て終わらせることができたため、おおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、研究計画書に記載した通り、着目する受容体が心臓や肝臓以外の臓器においても、筋線維芽細胞の特異的マーカー蛋白質にもなりうるか、さらには、線維化に関与するかを明らかにする。また、着目する受容体に対する抗体の取得を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] Indiana University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Indiana University School of Medicine
• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper 1 skeletogenesis through a molecular axis that involves Smurfs-Smads-Sox9 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Iezaki, Kazuya Fukasawa, Tetsuhiro Horie, Gyujin Park, Samuel Robinson, Michio Nakaya, Hiroyuki Fujita, Yuki Onishi, Kakeru Ozaki, Takashi Kanayama, Manami Hiraiwa, Yuka Kitaguchi, Katsuyuki Kaneda, Yukio Yoneda, Takashi Takarada, X. Edward Guo, Hitoshi Kurose, and Eiichi Hinoi
  • 雑誌名: Development 巻: 145(14) ページ: dev.164004
  • DOI: doi: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complex formation between the vasopressin 1b receptor, β-arrestin-2, and the μ-opioid receptor underlies morphine tolerance (2018)
  • 著者名/発表者名: Taka-aki Koshimizu, Kenji Honda, Sachi Nagaoka-Uozumi, Atsuhiko Ichimura, Ikuo Kimura, Michio Nakaya, Nobuya Sakai, Katsushi Shibata, Kentarou Ushijima, Akio Fujimura, Akira Hirasawa, Hitoshi Kurose, Gozoh Tsujimoto, Akito Tanoue & Yukio Takano
  • 雑誌名: Nat. Neurosci. 巻: 21(6) ページ: 820-833
  • DOI: doi: 10.1038/s41593-018-0144-y
  • 査読あり
• [学会発表] 筋線維芽細胞の機能を制御する新たな分子の探索と同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第3回 Fibrosis
  • 招待講演
• [学会発表] Phagocytosis of dead cells by myofibroblasts during myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: The 4th Japan-Taiwan Joint Symposium for Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心疾患と死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第16回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of an E3 ubiquitin ligase that stabilizes Smad6 and inhibits BMP signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya, Yuki Ohba，Takanori Hironaka，Hidetaka Kosako，Hitoshi Kurose
  • 学会等名: 12th International BMP Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac myofibroblasts contribute to removal of dead cells from hypertrophic heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [図書] 生化学 「心筋梗塞時における死細胞貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 医学のあゆみ 「心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞の貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 九州大学大学院 薬学研究院 薬効安全性学分野
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp
• [産業財産権] 線維化疾患の予防または治療 (2019)
  • 発明者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 権利者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-030791