|
ユビキチン修飾系はタンパク質分解だけでなく、シグナル伝達やDNA修復など多彩な細胞内機能を担っている。こうしたユビキチンの多彩な機能は、ポリユビキチン鎖の構造多様性を基盤としている。そこで本研究では、近年明らかになった分岐型ユビキチン鎖に着目し、分岐型ユビキチン鎖が司るシグナル伝達機構解明を試みた。これまでに、HECT型ユビキチンリガーゼITCHとUBR5が協働して分岐型ユビキチン鎖を形成してTXNIPの分解を誘導することなどを明らかにしてきた。さらに、新規の分岐鎖形成酵素としてTRIP12を見出した。TRIP12はHECT型ユビキチンリガーゼであり、UFD経路への関連などが報告されているが、ユビキチン鎖特異性の厳密な解析はなされていなかった。そこで、試験管内でユビキチン鎖特異性を検討したところ、TRIP12はK29連結型ユビキチン鎖を特異的に形成することが判明した。培養細胞系において標的タンパク質分解誘導剤（PROTAC）を用いた検討を行った。その結果、PROTACによるBRD4のユビキチン化において、TRIP12はPROTAC依存的にBRD4にリクルートされ、VHLが形成したK48鎖に分岐を挿入し、K29/K48分岐型ユビキチン鎖を形成した。さらにTRIP12はPROTACによるBRD4の分解と細胞のアポトーシス誘導を促進することが判明した。以上の結果から、TRIP12が形成するK29/K48分岐型ユビキチン鎖はより強力な分解シグナルとして機能することが示唆され、ユビキチンコードのさらなる多様性の一端が明らかとなった。
|
