| 研究課題/領域番号 |
17H03988
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小山 隆太 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (90431890)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | マイクログリア / シナプス / 熱性けいれん / 抑制性シナプス / TRPV4 |
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| 研究実績の概要 |
我々は、てんかん原性の獲得に寄与する現象として、乳幼児期に生じる複雑型熱性けいれんと、脳内免疫細胞であるマイクログリアに着目した。熱性けいれんは通常38℃以上の発熱によって引き起こされるが、けいれん状態が重篤な複雑型熱性けいれんは、将来のてんかん発症に関与することが示唆されている。しかし、複雑型熱性けいれん後のてんかん原性の獲得過程におけるマイクログリアの役割は殆ど明らかにされていない。
そこで、本研究では高温刺激によって誘導する実験的熱性けいれんモデルマウスを利用して、熱性けいれんによるマイクログリアのプロパティ変化を詳細に検証した。その結果、熱性けいれん後の歯状回では、マイクログリアが抑制性シナプスを貪食することで、シナプスE/Iバランスが興奮性優位に傾斜することが明らかになった。なお、シナプスE/Iバランス破綻の結果として、熱性けいれん後のけいれん閾値が低下した。また、これらの現象は、マイクログリアの不活性化薬であるミノサイクリンによって抑制された。マイクログリアは補体を認識してシナプスを貪食するが、我々は、熱性けいれん後の抑制性シナプスに補体が局在することを発見した。さらに、マイクログリアが発現する補体受容体のCR3をノックアウトしたマウスを利用したところ、熱性けいれん後のてんかん発症が抑制されることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当初の予定に加え、新規マイクログリア培養系の確立に成功したことにより、これまで明らかでなかったシナプス貪食のメカニズムに新たな知見を与えることが可能となったため。具体的には神経活動と補体がどのようにシナプス貪食に関与するのかが明確になった。そして、そのメカニズムが熱性けいれん後の抑制性シナプス貪食を制御することも明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
熱性けいれん後に、神経活動と補体依存的にシナプスが貪食されることが明らかになった。今後は、これまで用いてきたマウス熱性けいれんモデルに加え、新規に確立したマイクログリア培養系を利用して、貪食されるシナプスが特定されるメカニズムを明らかにする。これらのデータを纏め、論文として発表する予定である。
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