| 研究課題/領域番号 |
17H03990
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理系薬学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
杉本 幸彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | プロスタグランジン / 脂肪酸酸化物 / GPCR / シグナル伝達 / 構造活性相関 / オートクライン / 多量体化 / ω3脂肪酸 |
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| 研究成果の概要 |
プロスタグランジン(PG)等の酸化脂肪酸は、オートクラインとして受容体に結合し、種々の生体応答を引き起こすが、その作用機構は不明であった。研究代表者は、PG受容体細胞外ドメインの認識抗体を駆使し、PG受容体の結晶構造の解明を目指すとともに、酸化脂肪酸による受容体活性化の動作原理の解明を目指した。その結果、ヒトEP4受容体-EP4遮断薬-抗体複合体を結晶化し、立体構造ならびに活性化特性を明らかにすることで、PGが産生細胞の膜上をlateral diffusionで受容体に作用し、オートクラインとしてEP4受容体を活性化する時には、外因性添加より効率的に活性化する可能性を見出した。
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| 自由記述の分野 |
生化学・分子生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PGをはじめとする脂肪酸酸化物の受容体は、リガンドアクセスポケットを細胞膜側に開口することを明らかにした。本知見は、酸化脂肪酸が産生細胞の膜上をlateral diffusionにより効率的に受容体を活性化する可能性を示唆するものであり、脂質受容体を標的とした創薬に貢献するものである。またEP4結晶化に用いた抗体は、細胞外ループと結合することで機能を阻害したことから、細胞外ループがアロステリック制御部位として機能することを示唆するもので、脂質受容体のアロステリック部位を標的とした制御薬開発に道を拓くものである。
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