| 研究課題/領域番号 |
17H03992
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
石橋 正己 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90212927)
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| 研究分担者 |
荒井 緑 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (40373261)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 生理活性 / シグナル伝達 / 生体分子 / 有機化学 / 薬学 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では，がん幹細胞の生存と適度な分裂を支える「がん微小環境」を標的とし，がん微小環境で亢進するシグナル分子をターゲットとして，その機能を抑制し正常化を促進する高活性低分子化合物を天然物から探索し，その機能を解明することを目的とする．そのような標的シグナルの中から，幹細胞の自己複製に関わるウィント（Wnt）およびがん選択的にアポトーシスを誘導するトレイル（TRAIL），およびエピジェネティック遺伝子転写を制御するポリコーム構成分子の一つであるBMI1のプロモーター阻害作用等に関するスクリーニング行った．
１）Wntシグナル阻害作用に関するスクリーニングをルシフェラーゼ細胞アッセイ（TOPアッセイ）を用いて行った結果，タイ産カンラン科Canarium album葉部のメタノール抽出物に顕著な活性が認められたため，本抽出物を各種クロマトグラフィーで分画を行い，オレアラン型トリテルペン２種，ウルサン型トリテルペン２種，およびルパン型トリテルペン１種を単離した．これらのうち，１種のオレアラン型トリテルペンを主要成分とするフラクションは，低濃度ではTOP活性を上昇させ，高濃度になるとTOP阻害作用を示した．これは，本化合物が本アッセイに用いるGSK3β阻害剤LiClの作用に影響を及ぼすことが原因であることが示唆された．
２）BMI1のプロモーター阻害作用に関して，当研究室保有の放線菌培養エキスコレクションを用いたスクリーニングを行った．その結果，強い阻害活性を示した放線菌株Streptomyces werraensis IFM12104の大量培養エキスから，３種のnonactic acid関連天然物を単離した．そのうちの一つは４員環ラクトン構造をもつと報告されていた天然物とスぺクトルデータが一致したが，X線結晶解析の結果，本化合物は５員環エーテル構造をもつことが判明した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Wnt，Hedgehog, TRAIL, Notch, およびBMI1シグナル等に対するスクリーニングを継続して行い，数種の活性化合物を単離した．また，とくに強力な作用を示した活性成分に対して作用機構の解析を行い，シグナル経路構成タンパク質の増減等に関する知見が得られたため．
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| 今後の研究の推進方策 |
Wnt，Hedgehog, TRAIL, Notch, およびBMI1シグナル経路等に関してさらに継続してスクリーニング研究を行っていく．これまでに得られた活性成分の中から，とくに興味深い作用を示すことが期待される代表的な化合物を数種選別し，それらについての作用メカニズムを分子レベルで解析する実験をさらに進展させる．
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