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2017 年度 実績報告書

疾病増悪因子リガンドの構造展開と機能展開

研究課題

研究課題/領域番号 17H03996
研究機関東京大学

研究代表者

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード構造展開 / 薬理シャペロン / 核内受容体 / タンパク質分解誘導 / 多重薬理
研究実績の概要

本提案課題は、疾病増悪因子としてのタンパク質を標的に、柱(1)その活性を直接阻害するリガンド、柱(2)その分解/消失を誘導するリガンド、ならびに柱(3)その細胞内局在の異常を修復するリガンド、を軸として、標的多重性ないし(ならびに)機能多重性を持たせたリガンドを創製することを目的に設定している。
本年度は、柱(1)に関わる標的タンパクとして肝臓X受容体(LXR)ならびにパーオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)などの核内受容体、ブロモドメインタンパク質(BRD4など)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、を主たる対象とし、それぞれに対して特徴的な阻害剤を創製した。標的多重性リガンドとしては、BRD4/HDAC二重阻害剤が今年度の代表例である。また、LXRやPPARについては、従来のトランスアクチべーション作用に関わるリガンドから逸脱して、トランスリプレッション作用に着目した構造展開をも実施し、一定の構造活性相関情報の獲得に至っている。
柱(2)については本年度は特に、神経変性疾患に関わる凝集性タンパク質の分解・消失を狙った。標的タンパク質の分解を惹起するためのユビキチン化の誘導に関しては、ユビキチンリガーゼ活性をもつcIAP-1タンパク質のリガンドとして既に発見してあるメチルベスタチンを活用した。具体的な成果としては、ハンチントン病の原因となる変異ハンチンチンを、細胞内で分解誘導し消失させうる小分子性のタンパク分解誘導剤の創製に成功した。
柱(3)については、ニーマン・ピック病C型を念頭に、その原因となる変異コレステロールトランスポーターNPC1の異常細胞内局在を修正する活性化合物(薬理シャペロン活性化合物)として発見したイトラコナゾールの構造展開を鋭意実施し、ある程度の構造活性相関に関する情報を得ることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のように、柱(1)、(2)、および(3)、の各項目それぞれについて、新規リガンドの創製に成功し、一定の構造活性相関を得ることができている。特に、トランスリプレッション活性に着目した核内受容体リガンドの構造活性相関情報の取得、凝集性ハンチンチンタンパク質の分解誘導剤の創製の成功、変異NPC1タンパク質に対する薬理シャペロン活性化合物の取得、は特記しうる成果と考えている。
一方で、得られた新規リガンドの活性向上については、急激な進展はないが、これは当初から織り込み済みである。BRD4/HDAC二重阻害活性化合物に関しては、標的二重性がその活性発現にどのように優位に作用するかの評価を行おうとしている。現時点では、HDAC活性がBRD4阻害活性に比して強いため、二重活性にしたことの優位性を明確に示すことが困難な状況にある。今後、HDAC活性の方を低下させるなどすればこの問題は解決すると考えており、二重活性化合物の創製に成功したこと自体を評価している。

今後の研究の推進方策

柱(1)の標的タンパク質の活性を直接制御するリガンド創製に関しては、本年度に引き続き、核内状態リガンドを中心に構造展開研究を進める。今年度のLXRやPPAR等の代謝性格無い受容体に加えて、古典的なステロイドホルモン受容体を新たに標的タンパク質の対象に加え、柱(2)の標的タンパク質の分解誘導活性を併せ持たせて機能多重性を狙ったリガンド創製を遂行したい。柱(2)については、これ(核内受容体の分解誘導)に加えて、今年度の凝集性タンパク質の分解誘導活性化合物の構造展開を継続し、活性の向上を狙いたい。柱(3)については、変異NPC1の薬理シャペロン活性化合物として、過去に本研究者らが見出していたステロイド性化合物とは全く異なるイトラコナゾールの誘導体が多数創製でき、その構造活性相関情報も集積しつつあるので、NPC1に対する、薬理シャペロン活性に関わる結合ならびにその部位を特定すべく、光親和性リガンドの創製へ、と研究を展開したい。特に研究計画に変更はない。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Degradation of huntingtin mediated by a hybrid molecule composed of IAP antagonist linked to phenyldiazenyl benzothiazole derivative2018

    • 著者名/発表者名
      Tomoshige Shusuke、Nomura Sayaka、Ohgane Kenji、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 28 ページ: 707~710

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.01.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural development of tetrachlorophthalimides as liver X receptor β (LXRβ)-selective agonists with improved aqueous solubility2018

    • 著者名/発表者名
      Nomura Sayaka、Endo-Umeda Kaori、Fujii Shinya、Makishima Makoto、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 28 ページ: 796~801

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.12.024

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationships of rosiglitazone for peroxisome proliferator-activated receptor gamma transrepression2017

    • 著者名/発表者名
      Toyota Yosuke、Nomura Sayaka、Makishima Makoto、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 27 ページ: 2776~2780

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.04.061

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phenanthridin-6-one derivatives as the first class of non-steroidal pharmacological chaperones for Niemann-Pick disease type C1 protein2017

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Hiromitsu、Karaki Fumika、Dodo Kosuke、Noguchi-Yachide Tomomi、Ishikawa Minoru、Hashimoto Yuichi、Ohgane Kenji
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 27 ページ: 2781~2787

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.04.062

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of nonsteroidal glucocorticoid receptor modulators based on N -benzyl- N -(4-phenoxyphenyl)benzenesulfonamide scaffold2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka Hiromasa、Yamada Ayumi、Nishiyama Yuko、Kagechika Hiroyuki、Hashimoto Yuichi、Fujii Shinya
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry

      巻: 25 ページ: 3461~3470

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2017.04.032

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of novel dual BRD4/HDAC inhibitors2017

    • 著者名/発表者名
      Amemiya Seika、Yamaguchi Takao、Hashimoto Yuichi、Noguchi-Yachide Tomomi
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry

      巻: 25 ページ: 3677~3684

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2017.04.043

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Switching subtype-selectivity: Fragment replacement strategy affords novel class of peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonists2017

    • 著者名/発表者名
      Shioi Ryuta、Okazaki Shogo、Noguchi-Yachide Tomomi、Ishikawa Minoru、Makishima Makoto、Hashimoto Yuichi、Yamaguchi Takao
    • 雑誌名

      Bioorganig and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 27 ページ: 3131~3134

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.05.037

    • 査読あり
  • [学会発表] ER downregulationの母格横断的な構造活性相関2018

    • 著者名/発表者名
      南條舜、谷内出友美、吉岡広大、槇島誠、石川稔、橋本祐一、大金賢司
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] ItraconazoleのNPC1シャペロンとしての構造活性相関研究2018

    • 著者名/発表者名
      安藤有輝、塩井隆太、吉岡広大、谷内出友美、石川稔、橋本祐一、大金賢司
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 神経変性疾患関連凝集タンパク質分解誘導剤の開発2017

    • 著者名/発表者名
      山下博子、友重秀介、野村さやか、大金賢司、橋本祐一、石川稔
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第12会年会
  • [学会発表] 神経変性疾患原因タンパク質のケミカルノックダウン2017

    • 著者名/発表者名
      友重秀介、野村さやか、山下博子、大金賢司、橋本祐一、石川稔
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] ドラッグリポジショニングによるニーマンピック病C型に対するシャペロンドラッグの探索2017

    • 著者名/発表者名
      (2)大金賢司、塩井隆太、安藤勇輝、谷内出友美、石川稔、どど幸介、袖岡幹子、橋本祐一
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] Phenanthridin-6(5H)-one骨格を有する非ステロイド型プロゲステロン受容体拮抗薬の創製2017

    • 著者名/発表者名
      西山郵子、森修一、槇島誠、藤井晋也、影近弘之、橋本祐一、石川稔
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第28会学術集会

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公開日: 2018-12-17  

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