| 研究課題/領域番号 |
17H03996
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 構造展開 / 核内受容体 / タンパク質分解誘導 / 薬理シャペロン |
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| 研究実績の概要 |
本課題は、疾病増悪因子としてのタンパク質を標的に、柱(1)その活性を直接制御するリガンド、柱(2)その分解／消失を誘導するリガンド、ならびに柱(3)その細胞内局在の異常を修復するリガンド、を軸として、標的多重性ないし機能多重性を持たせたリガンドの創製を目的としている。
本2018年度は昨2017年度に続き、柱(1)に関わる標的タンパクとして肝臓X受容体（LXR）やパーオキシゾーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、エストロゲン受容体（ER）などの核内受容体、ブロモドメインタンパク質：BRD4、を主たる対象とし、それらに対して特徴的な阻害剤を創製した。LXRやPPARについては、従来のトランスアクチべーション作用に関わるリガンドから逸脱して、トランスリプレッション作用に着目した構造展開を2017年度に引き続き実施し、2017年度までに得た構造活性相関情報の確認とともにその構造要因の解析に取り組む準備を行った。
柱(2)については2018年度も2017年度に引き続き、神経変性疾患に関わる凝集性タンパク質の分解・消失を狙った。標的タンパク質の分解を惹起するためのユビキチン化の誘導には、ユビキチンリガーゼ活性をもつcIAP-1タンパク質のリガンドとしてメチルベスタチンを引き続き活用している。昨2017年度に得た、ハンチントン病の原因となる変異ハンチンチンを細胞内で分解誘導し消失させうる小分子性のタンパク分解誘導剤を、凝集性タンパク質の包括的分解誘導罪へと展開した。
柱(3)については、ニーマン・ピック病Ｃ型を念頭に、その原因となる変異コレステロールトランスポーターNPC1の異常細胞内局在を修正する活性化合物（薬理シャペロン活性化合物）として発見したイトラコナゾールの構造展開を継続実施するとともに、コレステロール生合成過程における律速代謝酵素の分化誘導についての解析も開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記のように、柱(1)ー(3)の各項目それぞれについて、昨年度2017年度までに得たリガンド群についてより詳細な構造活性相関情報を得るとともに、より詳細な作用機構解析ならびに応用に関するscope and limitationの明確化が出来つつある。特に、2017年度までに得ていたハンチンチンタンパク質の分解誘導剤を、ハンチンチンのみならず、betaシート型凝集性タンパク質の包括的な分解誘導剤に発展させた点は特記しうる成果と考えている。また、リガンドの多様性を拡充するために、元素医薬化学の手法を取り入れてケミカルスペースの拡大についてもその有用性を確認することができ、さらなる展開に期待が持てた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題の目的は提案当初より一貫しており、変更はない。2019年度は本申請課題最終年度であると同時に、本申請者の定年の関係で研究室自体の継続の最終年度でもあるため、具体的な研究実施計画は、2018年度の研究の踏襲／演繹／発展と同時に、研究データや研究の成果有体物の整理と管理を中心とする。
柱(1)の活性を直接制御する標的としては、肝臓Ｘ受容体（LXR）やパーオキシゾーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、レチノイン酸受容体関連オーファン受容（ROR）、プレグナンＸ受容体（PXR）、エストロゲン受容体（ER）などの核内受容体のリガンド、ならびにブロモドメインタンパクやヒストン脱アセチル化酵素などのエピジェネティック因子を対象とした研究成果ならびに研究の成果有体物、関連するサンプル等の整理と管理を行う。代謝性核内受容体（LXR、PPAR）に関しては、古典的なトランスアクチべーション活性のみならず、トランスリプレッション活性分離に着目した構造展開を、2018年度に引き続き行う。
柱(2)に関しては、これまでの、神経変性疾患に関わる凝集性タンパク質の分解誘導剤として創製した、ハンチントン病の原因となる変異ハンチンチンの分解誘導剤について、その分子機構解析を引き続き行う。患者由来の細胞等に対する検定を充実させ、成果としてまとめたい。
柱(3)に関しては、ニーマン・ピック病Ｃ型の原因となる変異コレステロールトランスポーターNPC1に対する薬理シャペロン活性物質として見出したイトラコナゾールの構造展開物について、光親和性標識プローブを設計／合成し、分子レベルでの作用機構研究を充実させる。
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