| 研究課題/領域番号 |
17H03997
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤井 晋也 東京大学, 定量生命科学研究所, 講師 (60389179)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 多元素創薬化学 / 創薬化学 / 元素化学 / 医薬分子設計 / ケイ素 / リン |
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| 研究実績の概要 |
生体分析手法やシステム生物学の発展により、疾患のメカニズムや新たな創薬標的が日進月歩で解明・提案される一方で、合成医薬品の開発成功確率は年々低下している。その一要因として、医薬候補として合成される低分子化合物のケミカルスペースの偏りが考えられる。本研究では、創薬化学におけるケミカルスペースの拡大と、医薬品候補創出における新規方法論の提案を目的として、従来の創薬化学では省みられることの少なかった種々のヘテロ原子を有する化学種（多元素フラグメント）に着目し、その生物活性化合物の構造要素としての特性を系統的・定量的に解析し、その特徴を活かした斬新な生物活性化合物の創製を行う。さらに、本研究を通して、無機化学、有機化学が融合した医薬開発のアプローチ、すなわち「多元素創薬化学」とも呼べる学術分野を創出することを発展的目標とする。
当該年度は、前年度に引き続きケイ素原子を有する化合物の構造展開を検討した他、リン原子を有する化合物の基礎的検討を開始した。ケイ素誘導体に関しては、ビスフェノールを基盤としたエストロゲン受容体リガンドの構造活性相関を検討し、受容体サブタイプ選択性の発現に必要な構造要素の抽出を行い、ケイ素官能基が選択性に重要な機能を担っていることを明らかにした。リン誘導体に関しては、種々のホスフィノフェノール誘導体について、その構造物性相関を検討し、疎水性等の各種物理化学的パラメータを決定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題で計画している多元素フラグメントのうち、ケイ素に関しては、前年度と当該年度で様々な知見の獲得に成功しているほか、核内エストロゲン受容体に対する興味深い生物活性を有する化合物の創出に成功し、その構造活性相関を得ている。また、リン化合物について基礎的なデータの蓄積を進めているほか、ユニークな生物活性化合物について予備的な結果を得ている。
現在の方針を継続することで、新奇な医薬分子設計手法の提案に結びつくものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
当該年度に引き続き、種々の多元素フラグメントが置換したフェノール誘導体を合成し、その物性、代謝安定性および生物活性について逐次検討する。特に、前年度における検討で、いくつかのホスフィノフェノール誘導体がユニークな生物活性を有するという予備的知見が得られたため、同誘導体について、その構造物性相関および構造活性相関の詳細なプロファイル解析を行う。
また、メタロセン構造を基盤として、有機金属化合物の誘導体についての予備検討を開始する。
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