研究課題
令和３年度は、有機金属化合物の創薬化学への応用法の提案、ケイ素官能基を疎水性構造として用いた構造展開手法の提案、そしてホスフィンボラン構造を基盤とした生物活性化合物の創製について検討を行った。有機金属化合物については、前年度までに創製した、アンドロゲン受容体（AR）アンタゴニスト活性を示すフェニルフェロセン誘導体を基盤構造として、フェロセン上に２個の置換基を有するヘテロ２置換フェロセン誘導体を系統的に設計・合成し、顕著なARアンタゴニスト活性を持つ化合物の創製に成功した。また、ヘテロ２置換フェロセンは既知の合成法が限られる中で、新たな合成法の開発にも成功した。ケイ素を用いた構造展開手法の提案としては、サブタイプ選択性発現に疎水性構造の寄与が大きいレチノイン酸受容体（RARs）および肝X受容体（LXRs）の、２種の核内受容体を標的として、新規リガンド化合物の開発を行った。ケイ素官能基を用いた系統的な構造展開により、RARに対してはγに、LXRに対してはαおよびβそれぞれに選択的傾向を示す化合物の創製に成功した。選択性はまだ不十分ではあるが、疎水性部位の構造展開オプションとしてのケイ素の有用性を示した。ホスフィンボランについては、これまでのエストロゲン受容体（ER）を標的としたフェノール誘導体の構造展開に加え、プロゲステロン受容体（PR）を標的としたベンゾトリフルオリド誘導体の構造展開も行った。それぞれに有効なリガンド化合物を見いだし、ホスフィンボランが生物活性化合物の基盤構造として有用であることを示した。また、フェニル基上の置換基によりホスフィンボラン構造の安定性が左右されることも明らかにした。以上の結果は、創薬化学の構造展開研究における多元素構造の有用性を明らかにし、また創製した化合物は新規医薬候補化合物のリードとして魅力的なものである。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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